После ослепления своего отца и узурпации власти Алексеем III проживал в Константинополе на положении пленника. В 1202 году бежал к своей тетке Ирине, жене короля Филиппа Швабского. В ходе четвёртого крестового похода вернулся в столицу империи и был коронован соправителем своего отца, которому крестоносцы вернули власть.
Свергнут 28 января 1204 года в ходе дворцового переворота. Взят под стражу по указанию протовестиария Дуки Мурзуфлула, будущего императора Алексея V, который дважды пытался отравить его, а затем приказал задушить (Хониат: 7; 1, 3—4).