Сын мексиканского военного и политика Бернардо Рейеса, в 1913 погибшего в ходе восстания против президента страны Франсиско Мадеры. Учился юриспруденции, создал вместе с другими юношеский литературный кружок. Преподавал в Национальном университете, с 1913 – на дипломатической службе во Франции. Позднее жил и работал на Кубе, в Испании (1914-1924), где занимался журналистикой, публиковал труды по испанскому барокко, познакомился с Хосе Ортегой-и-Гассетом, сотрудничал с его журналом Revista de Occidente (Западное обозрение). В 1927-1930 занимал пост мексиканского посла в Буэнос-Айресе, где каждое воскресенье обедал с Х. Л. Борхесом. В 1939 вернулся в Мексику, возглавил Дом Испании, а затем Национальный коллеж в Мехико, действительно ставший домом для многих испанских эмигрантов.
Автор стихов, драмы, прозаических произведений, трудов по истории литературы и философии, универсальный эссеист. Перевел Илиаду Гомера, произведения Стерна, Честертона, Чехова. Наследие Рейеса огромно, в Мексике издано собрание его сочинений в 26 томах (1955-1993)
Член Мексиканской академии языка, Испанской королевской академии, почетный доктор университетов Сорбонны, Гарварда, Беркли, Гаваны и др. В 1973 в Мексике учреждена Международная премия Альфонса Рейеса, среди ее лауреатов – Хорхе Луис Борхес (1973), Алехо Карпентьер (1975), Андре Мальро (1976), Хорхе Гильен (1977), Карлос Фуэнтес (1979), Октавио Пас (1985), Адольфо Бьой Касарес (1990), Харольд Блум (2003), Джордж Стайнер (2007) и др.