Сын неудачливого еврейского торговца, вскоре бросившего семью. В 1898 мать с пятью детьми переехала в Берлин, Дёблин учился в университетах Берлина и Фрайбурга. По профессии врач-невропатолог, практиковал в Регенсбурге, Фрайбурге, Берлине (в восточном рабочем районе около площади Александерплац).
С 1910 близок к экспрессионистам, публиковался в их журнале «Der Sturm» («Буря»). В период Первой мировой войны был военным врачом в Эльзасе. Позднее жил в Берлине, активно занимался журналистикой. Член Ассоциации немецких писателей, с 1924 её президент. Близок к молодым писателям Бертольду Брехту, Хансу Хенни Янну.
В 1933, после прихода Гитлера к власти, вместе с семьей переехал в Швейцарию, затем во Францию. В 1936 получил французское гражданство. В 1940 через Лиссабон уехал в Лос-Анджелес, начал работать для Голливуда. После самоубийства сына, служившего во французской армии (он покончил с собой, чтобы не попасть в руки нацистов), Дёблин и его жена в 1941 обратились в католицизм.
В октябре 1945 одним из первых эмигрантов вернулся в Европу (Париж, Баден-Баден, Майнц). Писал в газеты, работал для радио. В круге близких к нему молодых писателей был Гюнтер Грасс. Не приемля реваншистских тенденций в политике ФРГ, Дёблин симпатизировал ГДР, поддерживал отношения с Иоганнесом Бехером. В 1953 он переехал во Францию. В 1956 писатель был парализован и больше не выходил из клиники. Через три месяца после смерти Дёблина его жена покончила с собой, оба похоронены рядом с могилой сына во Франции.
Из всего написанного Дёблином наиболее известен роман «Берлин, Александерплац» (1929), в форме коллажа, близкого к технике экспрессионизма и итальянского футуризма, поискам Джойса и Дос Пассоса, воспроизводящий жизнь Берлина 1920-х годов. Он был несколько раз экранизирован (впервые — в 1931) и год за годом включается экспертами в первую пятерку лучших книг немецкого языка.
В 1978, когда исполнилось сто лет со дня рождения Дёблина, Немецкий литературный архив в Марбахе устроил большую посвященную ему выставку. Гюнтер Грасс учредил Премию Альфреда Дёблина для молодых писателей. Многосерийный телефильм «Берлин, Александерплатц» снял в 1979 Райнер Вернер Фассбиндер. Все это вернуло массовый интерес к писателю и его книгам.