Альвар Нуньес Кабеса де Вака (родовое имя дословно означает «Коровья голова») родился в провинции Эстремадура в дворянской семье предположительно в 1490 году. Кабеса де Вака получил классическое образование и был принят на государственную службу. В возрасте двадцати двух лет он участвовал в битве при Равенне, а затем некоторое время занимал пост военного коменданта города Гаэты близ Неаполя. В 1513 году Кабеса де Вака вернулся в Севилью и поступил на службу к герцогу из дома Медина-Сидония. В 1521 году снова попал в армию и отличился в битве при Памплоне.
Военный опыт и знание административного права позволили ему записаться альгвасилом и казначеем готовящейся экспедиции во Флориду. 17 июня 1527 года экспедиция, состоящая из пяти кораблей и шестисот человек, под руководством губернатора Панфило де Нарваэса вышла из порта Санлукар-де-Баррамеда.
Зиму корабли простояли на Кубе и к побережью Флориды подошли только 12 апреля 1528 года. В прибрежном селенье индейцев тимуква Панфило де Нарваэс обнаружил золотую безделушку. Эта находка побудила губернатора оставить флот и углубиться в сельву Флориды на поиски золота, где многие конкистадоры погибли от голода, болезней и атак индейцев.
Добравшись на самодельных лодках до устья Миссисипи, большинство испанцев, среди которых был Панфило де Нарваэс, мощным течением были выброшены в открытое море.
6 ноября 1528 года шестьдесят конкистадоров во главе с Кабеса де Вака потерпели кораблекрушение на острове индейцев дакотов. Индейцы отнеслись к пришельцам дружелюбно и помогли им выжить, но потом обратили всех в рабство. К началу следующего года голод, холода и болезни сократили число испанцев до пятнадцати человек.
Через год Кабеса де Вака был продан индейцам чорруко, жившим на материке, где его и ещё нескольких испанцев заставили постигать основы знахарства и шаманизма. Спустя шесть лет рабства испанцам удалось сбежать. Кабеса де Вака к тому времени выучил шесть индейских языков и получил репутацию великого целителя. Он повёл двух выживших соотечественников и негра-раба вглубь материка, в пути исцеляя больных и раненных индейцев. Вскоре к ним присоединилось множество почитателей, считавших конкистадора «сыном солнца».
Путешествие по Северной Америке длилось два года и закончилось в 1536 году. Пройдя пешком две тысячи лиг, конкистадоры оказались на северо-западе Мексики на территории Новой Галисии, принадлежавшей губернатору Нуньо де Гусману. Оттуда Кабеса де Вака и его спутники перебрались в Мехико.
9 августа 1537 года Кабеса де Вака прибыл в Лиссабон и сушей вернулся в семейное поместье в Эстремадуре.
В 1539 году получил поручение исследовать реку Ла-Плата; в 1541 году захватил страну индейцев Гуарани и назвал ей провинцией Верой. В 1542 году вступил в Асунсьон и несмотря на противодействие испанских колонистов, забрал в свои руки власть.
Когда он предпринял поиски сухопутного пути в Перу, его солдаты восстали и избрали другого губернатора. Кабеса Де Вака в оковах был отправлен в Испанию и приговорён к ссылке в Африку.
Во время процесса Кабеса де Вака в своё оправдание напечатал Naufragios de Alvar Nu?ez Cabeza de Vaca («Кораблекрушения Алвара Нуньеса Кабесы де Вака»), к которому его секретарь Педро Фернандес прибавил: «Commentarios de A. N. Adelantado y Gobernador de la provincia del Rio de la Plata» (Вальядолид, 1555).
В дальнейшем был помилован Карлом V и вернулся на родину, получив должность члена верховного суда в Севилье. Умер Кабеса де Вака в 1559 году.
В честь исследователя было названо озеро Кабеса де Вака, исчезнувшее около 50 000 лет до н. э., в которое некогда впадала река Рио-Гранде[уточнить].
Кабеса де Вака был одним из первых европейцев, кто увидел водопады Игуасу.
Кабеса де Вака стал первым европейцем, который увидел бизонов, впоследствии описав этих животных в своей книге «Кораблекрушения», называя их коровами.