Родился в Лодеве в семье сборщика налогов, происходившего из старинного дворянского рода из Лангедока. В возрасте шести лет был отправлен в Париж в иезуитский колледж де Клермон, затем в колледж д’Аркур, где обучался философии, теологии и языкам.
В 1668 году назначен каноником в Монпелье. Вступив в должность, Флери вернулся в Париж, чтобы продолжить учёбу.
В 24 года он становится духовником супруги Людовика XIV Марии-Терезы. После смерти королевы он занимает эту же должность при короле. Будучи введён ко двору, вскоре приобрёл влиятельных друзей.
1 ноября 1698 года был назначен епископом Фрежюса. Когда в 1707 году во время Войны за испанское наследство герцог Савойский вступил с армией в Прованс, эта провинция, благодаря благоразумному поведению Флери, не была разорена.
В 1715 году, чувствуя, что его здоровье в приморском городе пошатнулось, он попросил о другом назначении и получил аббатство де Турню. В этом же году король в приписке к своему завещанию назначил его воспитателем своего правнука, будущего короля Людовика XV. Флери приложил все усилия, чтобы добиться расположения своего августейшего воспитанника, который вскоре сильно к нему привязался.
В 1726 году после ссылки герцога де Бурбона Флери, находясь уже в возрасте 73 лет, сделался кардиналом и фактическим правителем Франции. Стремясь к единоличной власти, старался удалить короля от управления государством. Получив воспитание у иезуитов, Флери поощрял гонения на янсенитов. Во внешней политике старался сохранять мир, сколь бы война не была необходима. Считая союз с Англией залогом мира, всеми силами стремился к оному.
В 1733 году, вопреки его желанию, Франция приняла участие в войне за Польское наследство, однако вместо крупномасштабной помощи Польше Версаль направил к театру военных действий лишь одну небольшую эскадру с 1500 солдатами десанта. Тем не менее, война закончилась удачно для Франции: Лотарингия отошла к изгнанному Станиславу Лещинскому, а после его смерти должна была перейти к Франции, кроме того за Бурбонами закреплялся неаполитанский престол. Одновременно Версаль вынужден был гарантировать прагматическую санкцию и признать Августа III польским королем.
В 1741 году Франция вступила в войну за Австрийское наследство. В её разгар, 29 января 1743 года, Флери умер.
После себя в отличие от Мазарини и Ришилье не оставил крупного состояния. Был членом Французской академии (с 1717 года), Академии наук (с 1721 года) и Академии надписей и изящной словесности (с 1725 года).