Андрей Эшпай родился 18 апреля 1956 года в Москве в семье композитора Андрея Эшпая.
В 1975—1976 годах учился на факультете театральной режиссуры Московского государственного института культуры (мастерская Н. Бухмана).
В 1980 году окончил ВГИК (режиссёрский факультет, мастерская Л. Кулиджанова и Т. Лиозновой). Дипломная работа — фильм «Звана» (1980), удостоен призов «За лучший сценарий», «За лучшую режиссуру» и «За лучшую мужскую роль» на студенческом фестивале ВГИКа.
Дебютировал в кино короткометражной лентой «Когда играли Баха» (1983). В полнометражном кино дебютировал кинокартиной «Шут» (1988). Фильм «Униженные и оскорблённые» (1990) с участием Настасьи Кински и Никиты Михалкова был премьерно показан на Венецианском фестивале в 1996 году.
Фильм «Цветущий холм среди пустого поля» (2000) является первым художественным фильмом в России, который был снят на цифровую камеру и затем переведен на киноплёнку. Фильм также был номинирован на премию Национальной киноакадемии НИКА. Телевизионный художественный фильм «Дети Арбата» (16 серий) по одноименному роману Анатолия Рыбакова был сделан в 2004 году и получил Гран-При на Ялтинском Международном Телекинофоруме «Вместе». «Дети Арбата» участвовали также в конкурсах «Золотой Орёл» и «ТЭФИ» в номинации «лучший телесериал».
Фильм «Многоточие» получил множество призов и наград — Международный фестиваль в Локарно, «НИКА», «Окно в Европу», «Московская премьера», «Золотой орел», «Белый Слон» и других. Фильм «Событие» получил диплом Гильдии киноведов и кинокритиков на 31-ом ММКФ (2009). В 2009 году Эшпай закончил работу над телевизионным художественным фильмом «Иван Грозный» (16 серий), который был показан на канале Россия. «Элизиум» (2010) — новая работа в полнометражном кино.
Эшпай является также автором документальных фильмов «Русское море», «Киностудия им. Горького. 90 лет. Вехи», «Река времён» и др.
С 2000 по 2004 годы Андрей Эшпай вёл режиссёрские мастерские во ВГИКе. С 2010 года ведёт мастер-классы по кинорежиссуре в Школе кино.