Родился в с. Воля Якубова Дрогобычского уезда на Львовщине.
В 1914—1916 годах Мельник командовал сотней Легиона украинских сечевых стрельцов на австро-российском фронте. В 1916 году попал в русский плен, находился в лагере под Царицыным (сейчас Волгоград). 6 января 1917 года в составе группы галицийских пленных бежал из лагеря и вскоре добрался до Киева. В январе 1918 года — один из организаторов куреня сечевых стрельцов, начальник штаба куреня, а после формирования полка — начальник штаба полка. 19 декабря 1918 года ему было присвоено звание атамана Армии УНР. В марте-июне 1919 — начальник Штаба действующей армии, у июле—августе 1919 года — помощник коменданта группы сечевых стрельцов. В конце 1919 года был интернирован поляками в Ровно.
В 1920—1921 годах — инспектор военных миссий УНР в Праге.
В 1922 году вернулся в Галицию, вёл там подпольную деятельность. В апреле 1924 года был арестован польской полицией и приговорён к 4-летнему заключению. В 1932—1938 годах — член правления издательского союза «Діло», в 1933—1938 годах — председатель Главного совета Католической ассоциации украинской молодёжи «Орлы», член Общества украинских боевиков «Молода Громада». В 1934 году — член сеньората УВО и Председатель Сената ОУН. После разгрома сети УВО-ОУН в Галиции арестован не был и находился на службе у митрополита Андрея Шептицкого — был управляющим лесами, принадлежащими Украинской грекокатолической церкви.
После гибели Е. Коновальца 11 ноября 1938 года при поддержке Шептицкого возглавил ОУН, 27 августа 1939 года получил полномочия «вождя» организации.
Мельник сотрудничал с германской разведкой (прежде всего с абвером), поскольку видел в немцах естественных союзников в борьбе против общего противника — поляков. В августе 1939 года получил от Канариса весьма призрачные гарантии, что после «освобождения» немцами Западной Украины Мельник будет назначен «проводником» (вождём) украинского народа — это обещание так никогда и не было выполнено. С 12 октября 1939 года — глава Провода (Правления) ОУН. Ближайший соратник Мельника М. Сциборский составил проект конституции Украины, согласно которому на Украине предполагалось образовать «тоталитарное, авторитарное, корпоративное государство» с Мельником во главе.
После присоединения Западной Украины к УССР находился на территориях, занятых немцами, оттуда руководил подпольной работой. С 1941 года находился в Берлине. 6 июля 1941 года, после нападения Германии на СССР, Мельник через главный штаб вермахта направил в ставку фюрера письмо, в котором указал:
Организовал засылку в Киев и другие крупные города Украины так называемых «походных групп» своих сторонников, среди которых были видные деятели ОУН М. Сциборский, О. Кандыба-Ольжич, М. Величковский, О. Сеник, писатели (У. Самчук, И. Рогач, О. Телига и др.), которые на месте развернули пропагандистскую работу, вербовали сторонников среди местного населения (В. Багазий и др.). Однако их деятельность вызвала недовольство рейхскомиссара Э. Коха, и в январе-феврале 1942 года почти все легально действовавшие сторонники Мельника были арестованы, некоторые казнены. Полувоенные формирования ОУН Мельника (напр. Буковинский курень) были расформированы и включены в состав полиции.
К 1943 году фракция «мельниковцев» в ОУН, частично усилиями немцев, частично усилиями Бандеры, была разгромлена, от неё остались лишь немногочисленные сторонники, действовавшие полулегально на территории Дистрикта Галиция; большинство «мельниковцев» перешло либо к бандеровцам (Украинская повстанческая армия), либо под крыло созданного В. Кубийовичем Украинского центрального комитета (последний формально признавал верховенство Мельника, однако вёл достаточно независимую политику, пользуясь покровительством губернатора О. Вехтера).
26 февраля 1944 года Мельник был помещён в специальный блок для политических персон немецкого концлагеря «Заксенхаузен». В сентябре того же года был освобождён, немцы поручили ему сформировать украинское антисоветское движение — однако, Мельник с этой задачей не справился.
В обнародованной 5 июля листовке за подписью Андрея Мельника говорилось: «Смерть жидовским прихвостням — коммунобольшевикам!» Другая листовка ОУН(М) была обращена к молодым украинцам: «ОУН несет Тебе, украинская молодежь, освобождение, свободу и светлую национально-естественную жизнь на Твоей земле, где не будет: НИ КАЦАПА НИ ЖИДА НИ ЛЯХА».
С 1945 года жил в Германии и Люксембурге. В 1947 году на Третьем Большом съезде украинских националистов избран пожизненным главой Провода Украинских националистов.
После войны стремился консолидировать украинских эмигрантов. В 1957 году выдвинул инициативу создания всемирной организации украинцев, в результате чего в 1967 году (уже после его смерти) был создан Всемирный конгресс украинцев. Умер в г. Клерво (Великое герцогство Люксембург), похоронен в городе Люксембург.
В родном селе Андрея Мельника Воля Якубова Львовской области 23 июля 2006 г. ему был открыт памятник, представляющий собой бронзовый бюст на высоком гранитном постаменте.