Родители Андроника III — Михаил IX Палеолог и армянская царевна Рита. Вырос при дворе деда Андроника II, который с неприязнью относился к юношеским выходкам наследника, однако не мог ничего предпринять до 1320 г., когда его собутыльники по ошибке подкараулили у дома любовницы и умертвили младшего сына Михаила IX, Мануила. В том же году умер и их отец.
Убитый горем император лишил внука права на трон. В ходе последовавшей за тем междоусобицы тому удалось привлечь на свою сторону знатнейших жителей столицы и, помимо прочих, влиятельного и состоятельного Иоанна Кантакузина. Под их давлением Андроник II был принуждён в 1325 г. признать внука соправителем, поручив ему управление Фракией и Македонией.
В мае 1328 Андроник заставил престарелого деда отречься от престола и принять постриг, став единовластным правителем Византии.
Во время царствования Андроника всеми делами заправлял Иоанн Кантакузин, который по его смерти стал в 1347 г. соправителем его сына Иоанна V. Под руководством Кантакузина были предприняты преобразования судебных учреждений и строительство нового флота, с помощью которого удалось отвоевать у генуэзцев острова Хиос, Лесбос и Фокиду. Заметно выросло влияние монастырей, причём в делах не только церковных, но и светских.
В области внешней политики Андроник при содействии своего зятя, болгарского царя Михаила Шишмана, пытался противостоять расширению на юг Сербского царства, но был вынужден в 1334 г. констатировать отпадение от империи Македонии.
С востока ромеев теснили турки во главе с Орханом: в 1331 г. ими была взята Никея, в 1337 г. — Никомедия. Император вступил в военный союз с эмиром Айдына Умуром.
Среди позитивных итогов правления Андроника можно назвать восстановление власти императора в мятежных Фессалии и Эпире.
У Андроника III и Анны Савойской было четверо детей: