Сын великого герцога Жана и принцессы Жозефины-Шарлотты Бельгийской (1927—2005). По материнской линии внук короля Бельгии Леопольда III и принцессы Астрид Шведской. Племянник ныне правящего короля Бельгии Альберта II. У Анри есть две сестры: эрц-герцогиня Мари-Астрид Австрийская (род. 1954) и княгиня Маргарита Лихтенштейн (род. 1957); а также два брата: принц Жан Люксембургский (род. 1957, брат-близнец Маргариты) и принц Гийом Люксембургский (род. 1963).
С 1980 по 1988 годы был членом Государственного совета Люксембурга (консультативный орган при герцоге). В марте 1998 года был назначен представителем великого герцога. Великим герцогом Люксембургским стал 7 октября 2000 года после отречения от власти герцога Жана. С февраля 1998 года — член Международного олимпийского комитета. Является активным защитником дикой природы, особенно много усилий он прилагает для сохранения уникальной экосистемы Галапагосских островов (Эквадор).
Среди увлечений герцога — чтение, классическая музыка, охота и спорт (горные и водные лыжи, плавание, яхты, теннис). Помимо люксембургского, он также владеет английским, французским и немецким языками.
Во время обучения в Женевском университете Анри познакомился с кубинкой Марией-Терезой Местре (род. 22 марта 1956 года в Марианао, Гавана, Куба), которая тоже изучала политологию. Её родители, Хозе Антонио Местре (род. 1926) и Мария Тереза Батиста (1928—1988), оба родились в Ведадо (Гавана, Куба) и являются потомками буржуазных и знатных испанских семей, и даже конкистадоров. Они покинули Кубу во время революции в октябре 1956 года и переехали в Нью-Йорк. В Нью-Йорке Мария-Тереза получила начальное и среднее образование, посещала уроки пения и балетную школу.
Анри и Мария-Тереза поженились 14 февраля 1981 года в Люксембурге, предварительно получив согласие великого герцога Жана 7 ноября 1980 года.
У герцогской четы пятеро детей: