Сын саксонского придворного художника Израэля Менгса. Начала рисования изучал вместе со своей сестрой Терезой Конкордией под руководством отца. С 1741 по 1744 годы вместе с отцом жил в Риме, где изучал античное искусство и работы старых мастеров (Рафаэля, Корреджо). В Риме Менгс учился у Марко Бенефьяла и Себастиано Конки. Возвратившись в Дрезден, в 17 лет получил должность кабинетного художника. В 1746 году приехал в Рим вторично. Перешёл в католицизм и сочетался браком с римской натурщицей Маргеритой Гуацци. В 1749 году вернулся в Дрезден. В 1751 году назначен главным придворным художником, с годовым жалованием 1000 талеров. Уже в новой должности получил заказ на исполнение алтарной композиции «Вознесение» для придворной церкви в Дрездене. Он выехал в Рим, чтобы начать работу над картиной рядом с произведениями итальянских художников, и посетил попутно Венецию и Флоренцию. Благодаря протекции кардинала Алессандро Альбани герцог Нортумберлендский заказал Менгсу для своей галереи копии произведений Гвидо Рени, Аннибале Карраччи, Рафаэля, в том числе фрески последнего «Афинская школа». В конце 1755 года Менгс познакомился с Иоганном Иоахимом Винкельманом, который вскоре стал самым близким его другом и оказал большое влияние на формирование взглядов художника в области теории живописи. Покровительствовал Менгсу испанский дипломат и меценат Хосе Николас де Азара. В 1755 году художник получил от папы Климента XIII звание рыцаря «Ордена Золотой шпоры». Весной 1756 года он начал на вилле Альбани фресковую роспись плафона и люнетов («Парнас», тондо «Рим» и «Гений»). Эта работа Менгса считается ключевым произведением немецкого классицизма, сам же мастер удостоился от Винкельмана звания «величайшего художника своего времени». В конце 1759 года прибыл в Неаполь для работы над алтарной композицией «Введение Марии во храм» для Королевской капеллы в Казерте, писал портреты членов королевской семьи. После того, как Карл IV Неаполитанский наследовал за отцом испанский королевский престол, Менгс вернулся в Рим. В 1761 году художник уехал в Мадрид, где совместно с Джованни Баттистой Тьеполо оформлял Новый королевский дворец. Работал он также и в загородных королевских резиденциях Аранхуэсе и Ла-Гранхе. Гонорары обоих мастеров при испанском королевском дворе были чрезвычайно высоки. В Испании одним из учеников Менгса был Агустин Эстеве. В октябре 1766 года из-за ссоры с Винкельманом Менгс навсегда прекратил общение с ним. С 1772 по 1773 год Менгс находился в Неаполе, снова работая над портретам членов королевской семьи. В 1773 году автопортрет Менгса в галерее Уффици был помещён на почётном месте — под картиной Рафаэля. В 1774 году был избран президентом римской Академии Святого Луки. В том же году он снова приехал в Испанию, там познакомился с молодым Гойей, талант которого, вероятно, оценил и помог тому получить место художника Королевской шпалерной мануфактуры святой Варвары. Менгс и сам создавал картоны для этой мануфактуры. Из-за болезни — он плохо переносил мадридские холодные зимы — Менгс вернулся в 1777 году в Рим. Умер 16 июня 1779 года. Похоронен в римской церкви Санти Микеле э Магно. В семье Менгсов было двадцать детей, семерым из них после смерти художника испанский король Карл назначил пенсион.
Менгс поддерживал хорошие отношения со многими знаменитыми современниками, кроме Винкельмана, например, с маркграфиней Вильгельминой Байрейтской и Джакомо Казановой, который неоднократно упоминает художника в своих мемуарах.
При жизни Менгс пользовался международной славой, современники видели в нём нового Рафаэля. Он был членом художественных академий Болоньи, Рима, Флоренции, Генуи, Венеции, Аугсбурга и Мадрида, придворным художником короля Саксонии и Польши и короля Карла IV Неаполитанского. Его книга, посвящённая Винкельману Gedanken uber die Schonheit und den Geschmack in der Malerei («Мысли о красоте и вкусе», впервые — Цюрих 1762, переиздано 1765, 1774, 1788) использовалась во многих академиях как учебник. Сборник сочинений Менгса, вышедший на итальянском языке в Парме (1780, переиздан в 1783 и 1787), был переведён на испанский (Мадрид, 1780, 1797); французский (Амстердам, 1781; Регенсбург, 1782; Париж, 1787); немецкий (Халле, 1787) и английский (Лондон, 1796) языки.
Блестящий портретист, Менгс умело сочетал барочную парадность и точную передачу индивидуальных черт модели. Ему позировали самые могущественные люди эпохи, от папы Клемента XIII до Фридриха Великого, королей Саксонии, Испании и императрицы Екатерины II.
Менгс, прекрасный знаток античного и современного искусства, вслед за Винкельманом проповедовал отказ от излишеств стиля рококо и возврат к классическим нормам. Он разработал строгие правила выбора моделей и сюжетов для художественного произведения. Он призывал соединить античную красоту с лучшими чертами творчества Рафаэля, Тициана и Корреджо. Следование великим мастерам прошлого художник считал единственным путём достижения идеальной красоты, той, которая не существует в природе, а является результатом отбора самого наилучшего. Он критиковал живописцев XVII и XVIII веков, первых за чрезмерное увлечение светотеневыми эффектами и избыточные драматизацию и религиозный пафос, вторых — за тематику, лишённую моральных и образовательных устремлений. Как теоретик он получил громкую известность в интеллектуальных кругах Европы и оказал сильное влияние на развитие новейшей живописи. Менгс стремился прежде всего к красоте форм и к соблюдению точных правил композиции, законов светотени и определенных приёмов живописи масляными красками, фресковой росписи, техники акварельного и пастельного рисунка. Слава художника угасла вскоре после смерти. В XIX веке Менгса считали «холодным и неискренним», тем не менее отдавая должное ему как портретисту. Менгс считал себя первым неоклассицистом, в то же время он был одним из последних мастеров барокко. По мнению Рудольфа Виттковера: «В конечном счете, он [Менгс] в такой же степени завершает традицию, как и начинает новую».
Одним из курьёзов в истории искусств является фреска «Юпитер целует Ганимеда», созданная в 1758—59 годах (Национальная галерея, Рим). Это произведение послужило поводом для ссоры между Винкельманом и Менгсом. Менгс, впечатлённый результатами раскопок Помпей и Геркуланума, виртуозно использовал приёмы античных художников и создал своё произведение (возможно, это была копия подлинной фрески). Несмотря на возражения некоторых скептиков, произведение сразу же было принято за античный оригинал (в том числе и Винкельманом в его «Истории искусства древности»). Раскрытие подлога ударило по репутации Винкельмана и навсегда поссорило его с Менгсом. Неизвестно, какими соображениями руководствовался художник, идя на подобную мистификацию. По словам Гёте, Менгс признал своё авторство только перед смертью.