Ди Натале — воспитанник школы «Эмполи». Долго играл по арендам, пока не смог закрепиться в основе. За 8 лет забил за клуб 49 мячей. В 2004 году «Эмполи» вылетел из Серии А и Ди Натале перешел в «Удинезе», а также начал играть за сборную Италии. Вскоре Ди Натале стал капитаном «Удинезе». 5 февраля 2011 года в домашнем матче против «Сампдории» Антонио забил свой 100-й мяч за «Удинезе» в матчах серии А (на 40-й минуте получил пас на выход от Алексиса Санчеса, оторвался от опеки Массимо Вольты и Стефано Луккини и подсёк мяч в противоположный от Джанлуки Курчи угол).
В сборной Италии дебютировал в 2002 году в матче с Турцией. На Евро-2008 Ди Натале запомнился незабитым пенальти в четвертьфинале с испанцами.
Участник чемпионата мира 2010 года.
(откорректировано по состоянию на 18 марта 2012)