Родился в профессорской семье с давними либеральными традициями, отец — известный собиратель и издатель народных песен, преданий и поговорок, дед — родоначальник исследований памятников доисторической эпохи на Пиренейском полуострове, основатель журнала «Философское, литературное и научное обозрение». В 1883 семья переселилась в Мадрид, Антонио поступил в Свободный институт образования, затем — в Институт Сан-Исидро, прилежностью не отличался и диплом получил только в 1900. В 1899 полгода жил в Париже, куда попал в разгар «дела Дрейфуса».
Регулярно публиковать стихи в журналах Мачадо начал с 1902 г., тогда же познакомился с лидером испаноязычного «модернизма» (не путать с этим словом в его общеевропейском употреблении) Рубеном Дарио, который отнесся к нему с глубокой симпатией. Первая книга лирики Мачадо вышла в 1903, одновременно с «Грустными напевами» Хуана Рамона Хименеса, — оба сборника положили начало испанской поэзии нового века.
Позднее поэт много лет преподавал в провинции: в 1907—1912 — в Сории (где нашел, а через два года потерял жену, скончавшуюся от скоротечного туберкулеза), в 1912—1919 — в Баэсе, в 1919—1931 — в Сеговии. В 1927 он был избран в Королевскую Академию. С падением диктатуры Примо де Риверы и установлением Республики Мачадо в 1932 вернулся в Мадрид, преподавал в Мадридском университете. В период Гражданской войны активно поддерживает республиканцев. В 1937 Антонио Мачадо был одним из авторов сценария короткометражного фильма Хусто Лаваля «Федерико Гарсиа Лорка». По мере приближения фронта поэта с его престарелой матерью и семьей одного из братьев перевозят в Валенсию, затем в Барселону. В 1939 Мачадо был вынужден покинуть страну, 28 января он вместе с толпой беженцев пешком перешел испанско-французскую границу, а меньше чем через месяц скончался (спустя несколько дней умерла и мать).
Дебютировав как один из приверженцев поэтики испаноязычного модернизма, Мачадо отличался от большинства соратников тесной связью с народной песенной традицией (циклы «Пословицы и песенки» в его сборниках «Поля Кастилии» и «Новые песни», эпический романс «Земля Альваргонсалеса»), остро личностным переживанием стихии времени (он находил много близкого себе в философии Анри Бергсона, которого внимательно читал и лекции которого слушал в Париже), пониманием «изначальной гетерогенности» бытия и авторского «я» поэта, в чем образцом для него всегда оставался Шекспир. Еще во второй половине 1910-х годов у Мачадо начал складываться замысел антологии сочинений нескольких выдуманных им лириков, эссеистов и философов со своими именами и биографиями (параллельно и независимо от Мачадо такую галерею гетеронимов создает в Португалии Фернандо Пессоа). Изо всех этих масок наиболее устойчивыми стали две — апокрифического преподавателя Хуана де Майрены (десятилетием старше самого Мачадо) и его столь же апокрифического наставника Абеля Мартина, будто бы умершего в роковом для Испании 1898 г. Стихи, написанные от имени Абеля Мартина (цикл «Песни к Гиомар», поэма «Обрывки бреда, сна и забытья», «Смерть Абеля Мартина», «Иные времена»), — вершина зрелой лирики Мачадо. В сборнике поучений, изречений и воспоминаний Хуана де Майрены Мачадо развил своеобразный вариант философии, отчасти близкий к экзистенциализму (экзистенциализму скорее Унамуно, чем Хайдеггера), причем изложил ее в антидогматической форме постоянного собеседования, переспрашивания и сомнения: «Неуверенность, ненадежность, недоверие — вот, пожалуй, наши единственные истины», — подытоживает Майрена (Избранное, с.254). Альбер Камю собирался написать драму на основе книги «Хуан де Майрена» и поставить ее в театре. Пьесы Антонио Мачадо, написанные в соавторстве с братом Мануэлем Мачадо, не раз ставились на сцене и были экранизированы.