Анжелика Хьюстон родилась в Санта-Монике, Калифорния, 8 июля 1951 года в семье режиссёра Джона Хьюстона и его четвёртой жены примы-балерины Энрики Сомы. Её дед, Уолтер Хьюстон, был театральным и киноактёром, обладателем премии «Оскар». Её детство прошло в Ирландии и Англии, где она обучалась в престижной школе-интернате для девочек в Коннемаре, а также в школе Хооланд-Парк.
В 1969 году Анжелика впервые появилась в кино, снявшись в двух картинах своего отца. В этом же году в автокатастрофе погибла её мать, Энрика Сома. Спустя несколько лет Анжелика переехала в США, где занялась успешной модельной карьерой. В начале 1980-х годов она вновь начала сниматься в кино в небольших ролях. Среди наиболее известных фильмов того периода с участием Анжелики стал «Почтальон всегда звонит дважды» (1981), где главные роли исполняли Джек Николсон и Джессика Ланж.
После ряда небольших ролей в кино и на телевидении в 1985 году Анжелика исполнила крупную роль в фильме её отца «Честь семьи Прицци». Роль Мэйроуз Прицци принесла ей премию «Оскар», как «Лучшей актрисе второго плана», сделав её третьей в семье обладательницей этой премии, после отца, Джона Хьюстона, и деда, Уолтера Хьюстона. В 1987 году Анжелика вновь снялась в фильме отца «Мёртвые», за роль в котором она получила награду «Независимый дух». Это фильм стал последним в карьере Джона Хьюстона, прежде чем он умер от эмфиземы в том же году.
Анжелика ещё дважды номинировалась на «Оскар»: в 1989 году за роль в фильме «Враги. История любви» и 1990 году за роль в «Кидалах». В 1991 году она исполнила одну из самых своих известных ролей — Мортишу Адамс в фильме «Семейка Адамс», а спустя два года вновь сыграла её в продолжении фильма. Анжелика пять раз номинировалась на «Эмми» за свои роли на телевидении. В 2005 году она стала обладательницей «Золотого глобуса» за роль Кэрри в телевизионном фильме «Ангелы с железными зубами». С января 2008 года Анжелика снимается в сериале «Медиум», где исполняет роль Синтии Кинер.
После многих ролей в кино и на телевидении, в середине 1990-х годов Анжелика занялась режиссурой. Её первый фильм, «Ублюдок из Каролины», вышел на экраны в 1996 году. Позже она сняла ещё два фильма — «Агнес Браун» (1999) и «Поездки с сестричкой» (2005).
С 1979 по 1989 год Анжелика жила с Джеком Николсоном. В 1992 году она вышла замуж за скульптора Роберта Грэма. Она никогда не имела детей и в своих интервью сообщает, что никогда об этом не жалела.