Своё первоначальное художественное образование Апеллес получил в Эфесе, в Ионической школе, которая отличалась мягкостью рисунка и нежностью колорита; впоследствии он отправился в Сикион, где поступил в школу Памфила, и вполне усвоил себе особенности, сикионской живописи, стремившейся к законченности и точности рисунка. Соединив в своем лице все, что было лучшего в обеих выдающихся школах древней живописи, он возвысил её до крайней степени совершенства, прядав ей особенно свойственный ему отпечаток-грацию. Во времена Филиппа II он поселился в Пелле в Македонии, и здесь то, вероятно, зародилась та тесная дружба его с Александром Великим. Видимо его учитель Памфил, македонец по происхождению, посодействовал Апеллесу стать художником в свите македонского царя Филиппа, где он завоевал такой авторитет, что преемник Филиппа Александр Великий издал указ, запрещающий кому-либо рисовать портреты Александра кроме как Апеллесу. По всей видимости Апеллес сопровождал какое-то время Александра в походе на персов. В эпоху диадохов художник рисует портреты новоявленных царей.
Его своеобразный гений особенно блестяще проявился в изображениях Афродиты, Харит и других богинь юности и красоты. Наиболее славится его картина Афродиты Анадиомены, на которой богиня выходить из воды морских и выжимает свои влажные волосы, а также изображение Артемиды с её охотничьей свитой. Но и в изображениях героев Апеллес достиг такого же совершенства. Особенно часто изображал он Александра Великого и его славных полководцев. Знаменитейшая из картин этого рода хранилась в храме Дианы в Эфесе и изображала Александра Великого с молнией в руках. К этой именно картине относятся слова Александра, сказавшего, что существуют только два Александра: один — сын Филиппа, другой — Апеллес; первый непобедим, второй неподражаем.
Умер он в признании современников как первый художник Эллады, однако как пишет Энциклопедия Брокгауза и Ефрона, где он умер, в этом ли городе (имеется в виду Колофон) или же на острове Косе, достоверно определить нельзя.
Античные писатели донесли до нас отрывочные истории из жизни художника, обращая в основном внимание на занимательные анекдоты и творчество Апеллеса. Годы его жизни можно оценить из следующих фактов: Апеллес оказался при дворе Филиппа II видимо после смерти Памфила (ок. 350 до н. э.), то есть должен был родиться до 370 до н. э., чтобы стать признанным мастером к тому времени. Затем отмечен факт его пребывания при царе Птолемее, то есть в районе 306 до н. э.. Этот диапазон и считается годами жизни художника.
Приведенные истории переданы Плинием в его «Естественной истории».
Апеллес упражнялся каждый день, рисуя линии. Сам он сильной стороной своего творчества называл харизму (буквально этим греческим словом), то есть умение воодушевлять зрителя изобразительными образами. Картины, восхищавшие зрителей веками, были созданы, по мнению Плиния, всего четырьмя цветами, зато с помощью покрытия тонким слоем глазури оттенки становились живее, лучше передавали цветовую гамму. Наиболее известные полотна художника (по описаниям античных авторов):
По другим сведениям моделью была известная гетера Фрина (возлюбленным которой в её молодые годы был Пракситель, изобразивший Фрину в образе Афродиты Книдской, а в конце её жизни - Апеллес), чей бюст был настолько совершенен, что считался даром богов. Афиней так рассказал о рождении картины:
Не известно ни одной дошедшей до наших дней работы Апеллеса, но существует реальная вероятность найти гробницу Алексанра Великого в Александрии, которую - подобно изученным в 20 веке гробницам царей в Македонии - должен был расписывать Апеллес как ведущий художник при дворе Александра, а затем - при дворе Птолемея, осуществившего захронение тела Александра в Египте.