Елисей (его светское имя) родился в купеческой семье. Об отце ничего не известно, носил фамилию матери. Оставшись в раннем возрасте сиротой, был взят на воспитание дядей — Феофаном Прокоповичем, ректором Киево-Братской коллегии и наместником Киево-Братского монастыря. Образование получил в Киево-Могилянской академии; совершенствовал свои знания во Львове и после перехода в униаты обошел пешком всю Европу. Посещал университеты в Лейпциге, Халле, Йене. В 1701 году в Риме поступил в прославленную тогда иезуитскую коллегию св. Афанасия, учреждённую для греков и славян.
Прослушав в этой коллегии полный курс, приобрёл громадную начитанность в исторических, богословских и философских сочинениях, а также в древнеклассической литературе и своими выдающимися дарованиями обратил на себя внимание папы, но не пожелал остаться в Риме и в 1704 году вернулся в Киев. Обладал чрезвычайно глубокими познаниями в математике. Знал много европейских языков.
Вернувшись в Киев и снова обратившись в православие, он стал преподавать в Киево-Могилянской академии сначала пиитику, потом риторику, философию и, наконец, богословие, и по всем этим предметам составил руководства, очень замечательные для своего времени ясностью изложения и отсутствием схоластических приёмов.
Будучи преподавателем пиитики и удовлетворяя обычаю, требовавшему сочинения драматических представлений для школьной сцены, написал трагидокомедию «Владимир», в которой, изображая победу христианства над язычеством и осмеивая жрецов, как поборников суеверия и невежества, выступил горячим защитником просвещения и сторонником начатой уже Петром Великим решительной борьбы со старыми московскими предрассудками. По случаю Полтавской победы 1709 года сочинил панегирическую проповедь, которая была, по приказанию Петра, переведена на латинский язык самим автором.
В 1711 году был вызван в царский лагерь во время Прутского похода, а по возвращении оттуда сделан игуменом Братского монастыря и ректором Академии.
Продолжая свою преподавательскую деятельность, издал ряд популярных рассуждений, диалогов и проповедей о различных богословских вопросах. Все эти сочинения отличаются живым и остроумным изложением и стремлением к критическому анализу. Несмотря на полученное в юности католическое обарзование Феофан являлся заклятым противником всего католического в науке и жизни и поклонником новой европейской науки, созданной Ф. Бэконом и Р. Декартом; он решительно выступал с резким, принципиальным отрицанием всякого авторитета духовенства как учительского сословия, требуя свободного, критического отношения ко всем научным и жизненным вопросам и опровергая старую теорию о первенстве духовной власти над светской и вообще о первенстве духовенства над всеми прочими общественными классами.
Пётр I, узнав образ мыслей Феофана и убедившись в его выдающихся способностях, в 1716 году вызвал его в Петербург для осуществления реформы церкви.
Здесь сначала выступил в качестве проповедника-публициста, разъясняя действия правительства и доказывая необходимость преобразований, а также осмеивая и сатирически обличая её противников. Из этих проповедей особенно замечательны слово о царском путешествии за границу и «Слово о власти и чести царской» (1718), посвящённое доказательству необходимости для России неограниченного самодержавия, причём проповедник особенно вооружался на «богословов», полагавших, что власть духовная выше светской.
Так как после основания Петербург оставался без собственного епископа, 2 июня 1718 года был хиротонисан во епископа Псковского и Нарвского, фактически пребывая в Петербурге, и с того времени становится главным помощником Петра Великого в делах духовного управления. Через его руки проходят, им составляются или, по крайней мере, редактируются все важнейшие законодательные акты по делам церкви; по поручению царя он пишет предисловия и толкования к переводам иностранных книг, учебники, богословские и политические трактаты и проч. Им составлен «Духовный регламент» (1721), «Слово похвальное о флоте российском», «Слово о власти и чести царской» (1718), написаны предисловие к Морскому уставу (1719), краткое руководство для проповедников, «Объявление» о монашестве (1724), трактат о патриаршестве, «Первое учение отроком», рассуждения о браках с иноверцами, о крещении, о расколе, подробный комментарий к «Уставу о престолонаследии» под заглавием: «Правда воли монаршей во определении наследника державы своей» (1722) и мн. др. Феофан выступал также как поэт, автор силлабических виршей («За Могилою Рябою» — о Прутском походе, посвящение Антиоху Кантемиру, эпиграммы).
При образовании в 1721 году Святейшего Синода стал его первым вице-президентом (и по смерти Стефана Яворского — его фактическим руководителем), с 15 июля 1726 года — первенствующий член Синода.
Пётр нередко делал Феофану подарки: лично сам подарил ему несколько деревень, дарил значительные денежные суммы. У Феофана в Петербурге образовалось своё хозяйство.
В то время, как представители великорусской церковной партии и старшие иерархи из киевских учёных, руководителем которых был Стефан Яворский, в своих воззрениях на отношения светской власти к духовной, а также и в некоторых богословских вопросах, склонялись к католическому учению, стоял на точке зрения, близкой к убеждениям протестантских богословов, среди которых он имел немало друзей и почитателей.
С 1725 года был архиепископом Новгородским.
Его политические убеждения, основой которых была теория так называемого «просвещённого абсолютизма», всецело разделялись Петром I. При таком положении дела многочисленные враги Феофана не имели возможности ему вредить. По смерти Петра обстоятельства изменились: ему пришлось выдержать ожесточённую и опасную борьбу, отражая обвинения уже не столько богословского, сколько политического характера. Но сумел искусно воспользоваться обстоятельствами вступления на престол императрицы Анны и стать во главе той партии «среднего чина людей», которые разрушили замыслы «верховников» подачей государыне известной челобитной о восстановлении самодержавия.
Благодаря своему деятельному участию в этом событии, вновь приобрёл прочное положение при Дворе и в Синоде — и обрушился на своих старых врагов, полемику с которыми на этот раз повел уже не столько в литературе, сколько в застенках Тайной канцелярии. Прежний горячий защитник реформы, действовавший во имя интересов просвещения, в котором он видел единственный залог блага России, теперь, при изменившихся условиях русской жизни, хотя и старается ограждать результаты реформы от посягательств реакции, но по существу своей роли официального проповедника-публициста обращается из деятеля прогрессивного в строгого консерватора и становится панегиристом, оправдывающим существующий порядок даже и в тех случаях, когда он противоречил его собственному идеалу.
Но Феофан всё же оставался человеком, высоко ценившим и, по возможности, отстаивавшим науку и просвещение. В лучших своих произведениях он выступает представителем критически-обличительного направления. Исходя из понятий современного ему научного рационализма и протестантской теологии, Феофан отрицательно относится к старым формам московской церковной и общественной жизни, которые считает особенно благоприятствующими процветанию невежества или показной псевдо-учёности, ханжества и суеверия; во имя выставленного им идеала просвещённого человека и сильного своим просвещением государства, он сатирически изображает современную ему русскую жизнь и в этом смысле может быть назван первым русским сатириком, первым представителем того направления, к которому впоследствии примкнули наши лучшие литературные силы.
Его влияние на знаменитого русского поэта А. Кантемира, сатиры которого нередко являются только перифразом проповедей Феофана, было чрезвычайно сильно; не подлежит также сомнению и влияние его на В. Н. Татищева, автора первого капитального труда по русской истории, взгляды которого на русскую историю и современность вырабатывались, можно сказать, в школе Феофана.
Его сочинения на латинском языке изданы в XVIII веке в Кёнигсберге и Лейпциге Дамаскиным (Рудневым), Иакинфом (Карпинским), Давидом Нащинским и Самуилом (Миславским); некоторые переводились на русский язык. «Слова и Речи» изданы в 3-х частях (СПб., 1765).
Ректор Московской академии, впоследствии архиепископ Тверской, второй вице-президент Синода Феофилакт Лопатинский полагал (как и иные, например, Маркелл Родышевский) Феофана протестантом.
Протоиерей Георгий Флоровский: «Феофан Прокопович был человек жуткий. Даже в наружности его было что-то зловещее. Это был типический наемник и авантюрист, — таких ученых наемников тогда много бывало на Западе. Феофан кажется неискренним даже тогда, когда он поверяет свои заветные грезы, когда высказывает свои действительные взгляды. Он пишет всегда точно проданным пером. Во всем его душевном складе чувствуется нечестность. Вернее назвать его дельцом, не деятелем. Один из современных историков остроумно назвал его „агентом Петровской реформы“. Однако, Петру лично Феофан был верен и предан почти без лести, и в Реформу вложился весь с увлечением. И он принадлежал к тем немногим в рядах ближайших сотрудников Петра, кто действительно дорожил преобразованиями.»
«Не было почти рода писательства, к которому не был бы причастен Феофан. Богослов, проповедник, канонист, юрист, историк, поэт совмещались в нем с разною степенью дарования, но, во всяком случае, в необыкновенном сочетании. Таких разносторонних и плодовитых талантов мало можно встретить среди наших деятелей XVIII века. Взятая в целом личность Феофана Прокоповича всегда останется одной из центральных фигур русской истории XVIII столетия.»