А. С. Исаакян родился 19 (31) октября 1875 года в Александрополе Эриванской губернии (ныне Гюмри, Армения).
Учился в эчмиадзинской семинарии Кеворкян и Лейпцигском университете. В 1911 году был изгнан из Российской Империи за революционную деятельность. До 1936 года жил в основном за границей (Франция, Швейцария и др.), лично был знаком со многими интеллектуалами своего времени.
По возвращении в СССР был председателем союза писателей Армянской ССР. Академик Академии наук Армянской ССР (1943). Депутат Верховного Совета Армянской ССР 2—4 созывов.
А. С. Исаакян умер 17 октября 1957 года. Похоронен в Ереване в Пантеоне парка имени Комитаса.
В дореволюционой поэзии — певец народного горя. (сборник «Песни и раны» (1897) и борьбы против деспотизма. Автор поэм о любви и печали. Одна из лучших его работ — «Абу-Ала-Маари» (1909—1911), где отразились индивидуалистическое бунтарство поэта, чувства отчаяния, тоски, одиночества. Поэма «Сасна Мгер» (1937) — гимн освобождения армянского народа от царизма и капитализма. Широко известны стихи и рассказы Исаакяна, а также воспоминания о современниках.
Его работы переводили А. А. Блок, А. А. Ахматова, Е. А. Алексанян и др.
Памятник в Гюмри
Памятник в Ереване