Родилась в госпитале Booth Memorial в пригороде Нью-Йорка Квинсе, детство провела в пригороде Нью-Йорка. Её отец стал известным издателем женских журналов в 60-х, мать Барбары погибла в 1949 году в автомобильной катастрофе. По линии отца является дальней родственницей 14-го президента США Франклина Пирса.
С будущим мужем Джорджем Бушем познакомилась в шестнадцатилетнем возрасте во время рождественского бала. Через полтора года, перед самым уходом Буша в армию, состоялась помолвка. Во время службы лётчиком морской авиации Джордж Буш называл все самолёты, на которых он летал в честь будущей супруги — «Барбара I», «Барбара II», «Барбара III». Во время очередного отпуска Джорджа Буша, 6 января 1945 года они поженились. После окончания войны они переехали в Мидленд, штат Техас, где у них родилось шестеро детей —
В настоящее время Барбара Буш проживает вместе с мужем в Хьюстоне, штат Техас. Возглавляет благотворительный фонд своего имени, занимается развитием образования. В честь Барбары Буш названо несколько школ: 3 начальных и две средних в Техасе, и одна начальная школа в Аризоне. Также в её честь названы больница и медицинский центр в штате Мэн и библиотека в Техасе.
В начале марта 2009 года Барбара Буш перенесла успешную операцию на сердце по протезированию клапана аорты.