Отец Барбары Херши Арнольд Натан Герштейн был профессиональным игроком и обозревателем скачек на ипподроме. Барбара училась в Hollywood High School, её актёрское дарование проявилось достаточно рано. Дебют состоялся в 1965 году в сериале «Gidget», за которым последовали роли в телевизионном сериале «Монро» (1966). Работа в сериале «Монро» настолько угнетала Барбару, что она даже писала анонимные письма его продюсеру с требованием прекратить съёмки.
Дебют в кино состоялся в 1968 году в комедии «With Six You Get Eggroll», в котором последний раз появилась Дорис Дэй. Вслед за этим фильмом Барбара Херши снялась в вестерне с участием Дэвида Кэррадайна, будущей звезды телесериала «Кун-фу». У Херши и Кэррадайна завязался роман, у них родился сын Том. В том же году Барбара Херши сыграла роль тинейджера Сэнди в скандальном фильме Фрэнка Перри «Последнее лето», экранизации одноимённого роман Эвана Хантера.
Вуди Аллен пригласил Барбару Херши в 1986 на главную роль в своём фильме «Ханна и её сёстры». Актриса снималась в фильмах Мартина Скорсезе, Барри Левинсона, Даррена Аронофски и др.
Барбара Херши дважды становилась лауреатом Каннского кинофестиваля: в 1987 году за роль в фильме Андрея Кончаловского «Застенчивые люди» / (Shy People) и в 1988 году за роль в фильме Криса Менгеса «Разделённый мир» (A World Apart)