Получил юридическое образование в Цинциннати; принимал участие в Гражданской войне.
В 1881 г. выбран от штата Индиана в сенат. Гаррисон был строгий и честный республиканец, но не обладал блестящими способностями. Выдвигая кандидатуру в президенты в 1888, Гаррисон высказался в своей прокламации за покровительственную таможенную систему и против иммиграции пролетариев, согласуясь строго с принципом республиканской партии: «Америка для американцев». Он набрал меньше голосов избирателей, чем его оппонент, действовавший президент Гровер Кливленд, однако результаты голосования по штатам принесли ему в Коллегии выборщиков на 70 голосов больше (один из четырёх казусов такого рода, самый знаменитый из которых — победа Джорджа Буша над Гором в 2000).
С экономической точки зрения правление Гаррисона оказалось малоудачным; упорная борьба вокруг таможенного тарифа не привела к успешному решению. В 1892 он потерпел поражение на очередных выборах от своего предшественника Гровера Кливленда, который вернулся в Белый дом.
При Гаррисоне в Белом доме было проведено электричество, он был первым президентом, записавшим свой голос на фонограф, и последним президентом, носившим бороду во время пребывания в должности.
Во время его президентства были образованы следующие штаты: Северная и Южная Дакота, Монтана, Вашингтон (1889), Айдахо и Вайоминг (1890).