Бенвенуто ди Джованни родился в семье каменщика. Свою жизнь он провел, работая в Сиене и ее окрестностях. Впервые его имя упоминается в сиенских документах в 1453 году, когда он был подмастерьем у Веккьетты — из этого сообщения можно понять, что Бенвенуто рано начал работать, как минимум с 17и лет. Двенадцать лет спустя, в 1465 году, в налоговой декларации он о себе сообщает, что не имеет ни имущества, ни родственников, и проживает недалеко от баптистерия. В следующем году он женится на девушке по имени Якопа ди Томмазо ди Четона, с которой впоследствии нажил семерых детей. Из документов также известно, что чете ди Джованни принадлежали виноградники, дававшие кое-какой доход, но, кроме того, Бенвенуто не чурался административной работы, и занимал как минимум две должности в сиенской администрации. Один из его сыновей, Джироламо ди Бенвенуто, стал впоследствии художником.
Бенвенуто ди Джованни оставил после себя солидное художественное наследие. Сегодня существует девять подписанных им алтарей, четыре алтаря с уверенностью приписаны ему, потому что на них сохранились документы, и, кроме того, на основании стилистических особенностей ему приписывается множество других произведений. Его творчество охватывает 43 года и включает фрески, станковую живопись, миниатюру, и оформительские работы.
В 1453 году Бенвенуто ди Джованни под руководством Веккьетты, который по всей вероятности был его учителем, работал в сиенском баптистерии. В следующем году он написал (ныне утраченную) картину для капитула «Компанья ди Санта Лючия» в Сиене. В 1460 году его имя вновь упоминается в документах, на сей раз в качестве должника сиенского собора наряду с Веккьеттой и Франческо ди Джорджо. Вероятно, в этот период он расписал сиенский баптистерий фресками с историей св. Антония Падуанского, а также написал небольшую панель «Чудо св. Антония» (Мюнхен, Старая пинакотека), которая, скорее всего, была частью пределлы алтаря, созданного Веккьеттой и Франческо ди Джорджо.
Первой его работой, на которой стоит точная дата, является «Благовещенье и святые» (1466 г.) из церкви Сан Джироламо в Вольтерре, для которой позднее, в 1470 году, Бенвенуто написал еще «Благовещенье» и пределлу со сценами из жизни Христа (Вольтерра, Пинакотека). В этом же, 1470 году он написал «Благовещенье» для церкви Сан Бернардино в Синалунге. Период около 1470 года является важным для творчества Бенвенуто ди Джованни, потому что именно в это время он отказывается от подражания Веккьетте, а также натуралистического виденья Доменико ди Бартоло, и вырабатывает собственный стиль. Вероятно, это произошло отчасти в результате знакомства и долго продолжавшегося в дальнейшем сотрудничества с двумя североитальянскими миниатюристами, работавшими в Сиене — Либерале да Верона и Джироламо да Кремона. Под их влиянием работы Бенвенуто приобрели яркий колорит и гармоничную композиционную сбалансированность. Прекрасно выстроенный его кистью «горний мир» можно видеть в последовавших в этом десятилетии произведениях — «Триптихе из Монтепертузо» (1475 г., ныне находится в приходской церкви в Весковадо ди Мурло под Сиеной), «Алтаре Боргезе» (1475-77/78гг., ц. Сан Доменко в Сиене), и триптихе «Мадонна с младенцем и святыми» 1479 г., Лондон, Национальная галерея).
В 1480 году Бенвенуто получил сразу несколько заказов; он занимался декоративным оформлением сиенского собора, иллюстрировал миниатюрами книгу хоралов для этого собора (хранится в Библиотеке Пикколомини, Сиена), и такую же книгу для монастыря Сант Еудженио под Сиеной (сейчас она хранится в библиотеке аббатства Кава деи Тиррени). Для этого же монастыря Бенвенуто написал большую алтарную картину «Вознесение Христа» (1491 г. Сиена, Пинакотека), пределла которой находится в Национальной галерее, Вашингтон.
Картина имеет дату и подпись художника. Это произведение наполнено страстностью и внутренней экспрессией, в нем видно североевропейское влияние. Оно знаменовало собой пик творчества Бенвенуто ди Джованни, потому что последующие его работы грешат некоторой упрощенностью, схематичностью, и временами излишней приторностью. Возможно, это было результатом более активного участия в работе его сына, Джироламо ди Бенвенуто.
В 1500-х годах престарелый мастер обратился к прошлому, к верным художественным формулам, найденным в середине XV века. Это следует из его последней подписанной работы «Мадонна с младенцем и святыми» (1509 г., церковь Санта Лючия в Синалунга).