Бернардин родился в 1380 году в дворянской семье Альбизески в итальянском городке Масса-Мариттима (Тоскана), где его отец в то время был губернатором. Оставшись сиротой в шесть лет, был воспитан набожной тётей. По завершении образования он уходит из дома, и начинает свое служение милосердия в больницах. Во время изучения гражданского и канонического права в Сиене, он работает в больнице Санта Мария делла Скала (итал. Santa Maria della Scala). Когда в городе в 1400 году началась эпидемия чумы, вместе с 12 юношами принял на себя руководство госпиталем, и, в течение 4 месяцев с риском для жизни помогал больным, облегчая их страдания. Затем взял на себя заботу о больной тётке, а после ее смерти стал проводить время в посте и молитвах. Согласно преданию, во время одной из таких молитв ему явился образ страдающего на кресте Христа, после чего раздал все свое имущество бедным и 8 сентебре 1402 года в возрасте 22 лет вступил в орден францисканцев; через год принес монашеские обеты в одном из францисканских монастырей Сиены, однако вскоре перешел в монастырь францисканцев-обсервантов с более строгим уставом в мест. Коломбиано. 8 сент. 1404 г. он стал священником, но на протяжении последующих 12 лет воздерживался от проповедей, продолжая вести уединенную жизнь.
В 1416 г. начал свои пешие странствия, проповедуя в каждом городе и каждой деревне на своем пути (1-я публичная проповедь, снискавшая ему известность, состоялась в 1417 в Милане).
За своё более чем 30-летнее служение Святой Бернардин проповедовал по всей Италии, тем самым сыграв важнейшую роль в христианском духовном пробуждении XV века. Его успех можно назвать выдающимся, так как поговорить с ним приходили гигантские толпы народа. Атаковал грех содомии, в то время начавший поражать некоторые слои итальянского общества:
В 1427 году он предстал в Риме перед судом, обвиняемый в ереси, однако сумел впечатлить папу Мартина V своей проповедью, и судебное преследование было прекращено, Бернардин был найден невиновным в ереси. 80 дней он проповедовал ежедневно, причем в то время нормальная проповедь длилась около часа, а его речи перед толпой могли продолжаться иной раз и до четырёх часов кряду.
В том же самом году ему предложили сан епископа Сиенского, однако он отклонил предложение, ссылаясь на стремление своё продолжать подвижничество и евангелическую активность. В 1431 году он посещает с проповедью Тоскана, Ломбардию и Анкону, просле чего возвращается в Сиену, как раз успевая туда, чтобы предотвратить войну с Флоренцией. Также в 1431 году он отклонил предложение епископства Феррарского, и в 1435 году он не принимает сан епископа Урбино.
После его смерти незамедлительно последовали сообщения о чудесах, и Бернардин был канонизирован в 1450 году, всего через 6 лет после своей кончины. Его день поминовения назначен Римско-католической церковью на 20 мая, день его смерти.
Святой Бернардин является патроном всей рекламной деятельности, массовых коммуникаций и PR, к нему обращаются в молитвах католики при возникновении проблем с дыхательной системой