Уроженец королевства Леон. Родился в семье мелкопоместных идальго, урождённый Бернардино де Рибера (в правописании того времени Ribera, Rivera или Ribeira), прозвище де Саагун в честь родного города принял после принесения монашеских обетов. Окончил известный в ту пору университет в Саламанке. В университете изучал классическую филологию, историю, теологию, в 1524 г. избрал для себя духовную карьеру, однако рукоположен был только в 1527 г. В 1529 г. отплыл в Новый свет во главе миссии 20 францисканцев. Первоначально служил в монастыре Тламаналько, в 1535 г., вероятно, основал монастырь в Шочимилько, где сделался настоятелем. С 1536 г. по приказу епископа Мексики Хуана де Сумаррага (Juan de Zumarr?ga, 1468—1548) преподавал латынь в Colegio de Santa Cruz de Tlatelolco — первом высшем учебном заведении в Америке, предназначенном для воспитания в духе испанской культуры детей индейской аристократии. В 1539—1558 гг. (с перерывами) активно проповедовал в Пуэбле, Туле и др. В 1558 г. непродолжительное время был викарием Мичоакана, но в том же 1558 г. вернулся к преподавательской деятельности в Санта-Крус де Тлателолько, где и преподавал до 1585 г. В 1585 г. удалился в монастырь Сан-Франциско (Мехико), где и скончался.
Прибыв в Мексику, Саагун был поражён руинами столицы ацтеков Теночтитлана, и понял, что задача христианизации индейцев не может быть решена без глубокого проникновения в доколумбову культуру и религию. Он в совершенстве овладел языком науатль и индейской письменностью, участвовал в разработке латинского алфавита. Стараниями индейских осведомителей и учеников Саагуна, литература науа сохранилась практически в полном объёме. Наследие Саагуна включает два основных блока:
Основной труд де Саагуна создавался в 1540—1575 гг. одновременно на испанском и на науатль. С испанского текста была в 1580 г. снята копия и увезена в Испанию, но труд в полном объёме так и не был опубликован до начала XX в. Ситуация в Испании и Мексике в правление Филиппа II не способствовала научной работе. Около 1577—1578 гг. рукописи Саагуна были изъяты согласно королевскому указу, вероятно из-за чрезмерной терпимости брата Бернардино к «языческим» обычаям и прошлому индейцев, но не были уничтожены, упокоившись на полках архивов.
«Флорентийский кодекс» был иллюстрированной двухъязычной версией труда Саагуна, создававшейся индейскими писцами, снабжённой более чем 1800 рисунками, выполненными в смешанном европейско-индейском стиле. Тексты на науатль и испанском отличались друг от друга, ряд разделов на испанском вообще не был написан.
«Всеобщая история» была разделена на 12 книг:
1) Боги и соответствующие религиозные церемонии.
2) Постоянные и передвижные праздники.
3) Мифология. Происхождение богов.
4) Гадания, священный 260-дневный год.
5) Знамения и оракулы.
6) Риторика, мораль, философия, индейская теология.
7) Астрономия и священные циклы. Конец года.
8) Короли и владыки.
9) Торговцы и ремесленники.
10) Этнография: добродетели, пороки, болезни индейцев.
11) Естественная история: животные, птицы, деревья, травы.
12) Завоевание Мексики, изложенное с индейской точки зрения.
Первыми были написаны книги 6 и 12 (соответственно, в 1547 и 1558 гг.). Саагун получил благословение главы Ордена францисканцев в Мексике Франсиско де Тораля, считавшим работы Саагуна полезными для миссионерской деятельности. После этого у Саагуна появились четыре индейских секретаря, из числа студентов коллегии Санта-Круз дель Тлальтетолько, свободно владеющие тремя языками. За два года Саагун подробно опросил индейских аристократов и интеллектуалов, после чего и была создана первоначальная (испанская) версия «Всеобщей истории». Ныне испанская рукопись хранится в Academia Real de Historia, а на науатль — в Palacio Real (обе в Мадриде).
В 1561 г. Саагун перебрался в Тлальтелолько, где собрал вокруг себя большой круг индейских осведомителей. Окончательная версия на науатль была готова в 1569 г., к ней прилагались грамматика и упоминавшийся трёхъязычный словарь. Это было беспрецедентное собрание аутентичных источников, благодаря чему ацтекская литература сохранилась лучше всех прочих доколумбовых литератур. В 1577 г. была готова испанская версия, после чего началось создание Флорентийского кодекса. Этот кодекс был около 1578 г. вывезен в Италию, и хранится в библиотеке Лауренциана во Флоренции.
Саагуна именуют «отцом мексиканской этнографии». Методы его работы напоминали современные этнографические полевые практики: опрос очевидцев, сравнение различных точек зрения. У Саагуна особенно поражает полное отсутствие ксенофобии: все события он старался освещать с индейской точки зрения. Он живо интересовался всеми сторонами жизни ацтеков, блестяще знал язык, благодаря чему сохранил в немалой степени исторические представления индейцев. Так он дал описание ольмеков, задолго до археологического открытия этой культуры.
Саагун опередил своё время, и рукописи его были забыты. Впервые «Всеобщая история» была опубликована в независимой Мексике в 1829 г. Полное научное издание рукописей Саагуна и Флорентийского кодекса было осуществлено в 1950—1969 гг. Чарлзом Дибблом и Артуром Андерсоном, которые в 1982 г. также издали полный английский перевод. На русский язык труд Саагуна никогда полностью не переводился (кроме сборника «Обычаи и Верования» в 2005 году, как извлечения из «Общей истории о делах Новой Испании»).
В честь Бернардино де Саагуна был назван город Ciudad Sahag?n в штате Идальго, основанный в 1954 г.