Смит рано лишилась родителей и росла в условиях крайней нищеты. В 17 лет она присоединилась к танцевальной группе, где её взяла под наставничество известная певица Ма Рэйни. Вскоре Смит начала с успехом выступать в театрах и участвовать в гастролях. В 1923 году она вышла замуж за охранника Джека Джи. В том же году на лейбле Columbia Records была выпущена первая пластинка певицы — Down Hearted Blues. Эта, а также последующие записи певицы пользовались широким успехом и расходились в считанные месяцы. В процессе своей музыкальной карьеры она работала с такими музыкантами как Луи Армстронг, Бастер Бэйли, Флетчер Хендерсон, Джеймс Джонсон, Джек Тигарден. Как вспоминают современники, в её пении отсутствовал излишний пафос, но в то же время само исполнение было эмоционально и страстно, «ей нельзя было не верить».
В 1928 году популярность певицы снизилась. Несмотря на это, в 1933 году состоялась её новая музыкальная запись, через год она совершила успешное концертное турне, а в 1935 певица с успехом выступила в нью-йоркском театре Аполлон в шоу «Звёзды над Бродвеем». Также она снялась в кино и готовилась к участию в новых съёмках.
Осенью 1937 года во время гастролей на юге США Смит погибла в автокатастрофе. После её смерти распространились слухи, что врачи в клинике для белых отказали ей в помощи. По заявлению самих медиков, шансов выжить у неё не было.