Билли Кристал родился и вырос в Нью-Йорке, в еврейской семье. Закончил Нью-Йоркский университет. В 1970-е годы снимался в комедийном телесериале «Мыло», пародии на мыльные оперы. В кино впервые попал в 1978 году, сыграв роль беременного мужчины. Однако по-настоящему успешной его кинокарьера стала только в конце 1980-х годов, когда он снялся в комедиях «Сбрось маму с поезда» и «Городские пижоны», а также мелодраме «Когда Гарри встретил Салли» и фильмах «Анализируй это» и «Анализируй то».
Неоднократно был ведущим церемонии вручения наград американской киноакадемии «Оскар» (1990, 1991, 1992, 1993, 1997, 1998, 2000, 2004, 2012).