Матрена Дмитриевна Никонова родилась в 1885 году в деревне Себино Епифанского уезда (ныне Кимовского района) Тульской губернии, она была четвёртым ребёнком в семье. По легенде, родители Наталья и Дмитрий Никонов сначала хотели оставить слепую дочь в приюте, но мать передумала после того, как ей приснился необыкновенный сон: белая птица необычайной красоты, но слепая, села на её груди. Наталья Никонова решила, что сон был вещий. Житие сообщает, что уже с 8 лет Матрёна лечила больных и предсказывала будущее. В 16 лет у неё отнялись ноги.
После революции 1917 года Матрёна и её подруга Лидия Янкова остались без крова и пошли искать работу и еду в городе. Около 1925 года Матрёна перебралась в Москву, возможно, следуя за своими братьями. Жила где придется — у друзей и знакомых, но не у своих братьев.
Существует версия, что когда появилась угроза захвата Москвы в 1941 году, то к Матрёна приезжал Иосиф Сталин. Она тогда сказала ему: «Русский народ победит, победа будет за тобой. Из начальства один ты не выедешь из Москвы». Эта (предполагаемая) встреча изображена на иконе «Матрона и Сталин». Эта выдуманная история осуждена православной церковью как сектанство . Реакция православных также была крайне негативной . В целом версия не соответствует общеизвестным фактам про святую Матрону.
Помимо всего прочего, она предсказала свою смерть за 3 дня, продолжая принимать людей в свои последние дни. Скончалась 2 мая 1952 года. Похоронена на Даниловском кладбище в Москве; могила стала местом неофициального паломничества.
8 марта 1998 года эксгумирована, перенесена и помещена в специальную гробницу (раку) в храме на территории Покровского монастыря.
В 1999 году канонизирована как местночтимая московская святая; определение Священного Синода от 17 августа 2004 гласило: «Включить в повестку дня предстоящего Архиерейского Собора вопрос об общецерковном прославлении святой блаженной Матроны Московской (Никоновой; 1881—1952)». В октябре того же года состоялась общецерковная канонизация.
О жизни Матрёна известно прежде всего из книги Зинаиды Ждановой «Сказание о житии блаженной старицы Матроны». Андрей Кураев находит в данной работе утверждения о жизни Матроны, противоречащие православному богословию. Например:
Синодальная комиссия по канонизации святых отклонила книгу Ждановой в качестве источника для канонизации Матрёна, но не рассматривала вопрос о том, соответствует ли действительности написанное в книге.