После смерти первой жены польского короля Сигизмунда I Барбары Запольской Карл V просватал Бону за Сигизмунда. От брака, заключённого в 1518 году, родились:
Бона славилась своей красотой и отличалась большой энергией. Ещё при жизни престарелого супруга фактически управляла страной, но не умела приискать себе помощников, потому что гордость и чуждая манера управления отталкивали от неё тогдашнее польское дворянство.
На территории унии Королевства Польского и Великого княжества Литовского (Речи Посполитой) владела замками:
При жизни Сигизмунда I добилась избрания королём Польши и коронации 10-летнего Сигизмунда Августа. После смерти Сигизмунда I в 1548 году Сигизмунд Август боролся с честолюбивой и амбициозной матерью. Бона Сфорца вынашивала планы объединения под своей властью, путём династических браков своих детей, едва ли не всей Европы. Этим планам мешал брак, в тайне от матери заключённый Сигизмундом Августом после смерти первой жены Елизаветы Габсбург с Барбарой Радзивилл. После коронации в 1550 году молодая королева внезапно скончалась в 1551 году; Бона Сфорца подозревалась в отравлении.
Из-за разногласий с сыном Бона стремилась уехать из Польши, но Сигизмунд Август запрещал ей уезжать в Италию, опасаясь с её смертью в другой стране утратить огромные состояния и крупные земельные угодья в Польше и Литве. Только после отказа Боны от имущества король согласился на её отъезд. В 1556 году Бона оставила Польшу, увезя с собой громадные деньги. Из них она одолжила испанскому королю Филиппу II 420 000 золотых дукатов.
Бона умерла в своём княжестве Бари в Италии, отравленная, вероятно, по приказу Габсбургов, своим же доктором. Она похоронена в Базилике Святого Николая в Бари.
Сигизмунду Августу удалось вернуть значительную часть долга Габсбургов в Краков, в основном серебряными талерами и полуталерами. Это были высокопробные монеты из серебра, привезённого испанскими галеонами из Нового Света. Их контрмаркировали вензелем польского короля с датой «1564». Несколько десятилетий монеты были в обращении, после чего их выкупили у населения.
Бона Сфорца во вдовьем наряде
Отравление королевы Боны. Ян Матейко, 1859
Сады королевы Боны в замке Вавель
Замок в Бари, где Бона умерла в 1557