Родился в семье ветеринарного врача Андрея Ивановича Вогау, происходившего из немцев-колонистов Поволжья и родившегося в Екатериненштадте. Мать - Ольга Ивановна Савинова, родилась в семье саратовского купца. Жена — Соколова Мария Алексеевна, врач Коломенской больницы; развелись в 1924 году. Вторая жена — Щербиновская, Ольга Сергеевна, актриса Малого театра. Третья жена — княжна Кира Георгиевна Андроникашвили, актриса, режиссёр.
Детство и юность Пильняка прошли в окружении земской интеллигенции в провинциальных городах России — Можайске, Саратове, Богородске, Нижнем Новгороде, Коломне. В 1920 окончил Московский коммерческий институт. С 1924 года жил в Москве.
Пробовать писать начал в 9 лет. В марте 1909 было опубликовано его первое сочинение. Профессиональная карьера началась в 1915, когда в журналах и альманахах «Русская мысль», «Жатва», «Сполохи», «Млечный путь» напечатали ряд его рассказов — уже под псевдонимом Б. Пильняк (от украинского «Пильнянка» — место лесных разработок; в деревне под таким названием, где летом жил юный писатель и откуда посылал рассказы в редакции, жители назывались «пильняками»).
В 1918 выходит первая книга Пильняка — «С последним пароходом».
Председатель Всероссийского союза писателей. Романы «Голый год» (1922), "Машины и волки" (1925), "Волга впадает в Каспийское море" (1930), «О’кей!Американский роман» (1931), «Соляной амбар» (1937) и другие.
Литературные и политические позиции Пильняка неоднократно приводили к организации широких критических кампаний в отношении него. Его постоянно критиковали за идеологические ошибки, формализм, эротику, мистику и пр. Тем не менее, вплоть до 1937 года Пильняк оставался одним из самых издаваемых писателей.
В 1926 Пильняк пишет «Повесть непогашенной луны» — на основании распространенных слухов об обстоятельствах смерти М. Фрунзе с намеком на участие И. Сталина.
В 1929 отстранён от руководства Всероссийским Союзом писателей за публикацию за границей повести «Красное дерево». Однако повесть была легально передана берлинскому русскому издательству по каналам ВОКС, а впоследствии включена в роман «Волга впадает в Каспийское море», опубликованный в СССР в 1930. «Не так давно Пильняк за границей издал контрреволюционное „Красное дерево“. „Красное дерево“ он сейчас переделал, отшлифовал и сделал роман „Волга впадает в Каспийское море“. Но даже при поверхностном чтении видно, что это поверхностная перелицовка, видно, что у Пильняка за красными словами скрывается белая сердцевина».
28 октября 1937 арестован. 21 апреля 1938 осуждён Военной коллегией Верховного Суда СССР по сфабрикованному обвинению в государственном преступлении и приговорён к смертной казни. Приговор приведён в исполнение в тот же день в Москве.
Реабилитирован в 1956.
В Коломне сохранились два дома, имеющих непосредственное отношение к писателю. В доме № 14 на улице Полянской он жил с родителями. В дом № 7 по улице Арбатской переселился, когда женился, и жил здесь семь лет. После переезда в Москву в этом доме продолжала жить его первая жена с их детьми. 24 октября 1980 на фасаде дома открыта мраморная мемориальная доска.
В Москве жил на ул. Воровского, 26 (ныне — Поварская), с конца 1927 — на 2-ой ул. Ямского Поля, 1 (с 1934 называется улица Правды), с июня 1936 — в доме в Переделкине. Дом Пильняка сохранился и на Рогожской улице в Ногинске (Богородск), где он жил вместе с родителями 1907-1911 года.
Борис Пильняк упоминается в известном открытом обвинительном письме И. В. Сталину Фёдора Раскольникова, мичмана Октября.
В СССР с 1938 по 1975 книги Пильняка не издавались. В 1964 журнал «Москва» опубликовал главы из романа «Соляной амбар».
Сын писателя — Борис Андроникашвили, сценарист и историк, был первым мужем Людмилы Гурченко. У них родилась дочь Мария (1959), внуки Елена и Марк, скончавшийся в 1998 году от передозировки наркотиков.
По словам Глеба Струве, Пильняк «сделался главой целой школы или направления в советской литературе». Обычно это направление называют «орнаментальной прозой», а пишущих в таком стиле в 20-е годы часто называли «подпильнячниками».
Сергей Есенин отзывался о Пильняке — «халтурщик, каких не видывал свет», указывал на его злобу и мизантропию, подчёркивал: «у него искусство и не ночевало! Он чистейшей воды спекулянт».