Отец Константин Николаевич Зайцев — директор Московского металлического завода Гужона, из дворян Симбирской губернии. Детство провёл в селе Усты Жиздринского уезда Калужской губернии. Первоначальное образование получил под руководством гувернанток. В Калуге учился в классической гимназии (1892—1894; не окончил, в 1902 экстерном сдавал экзамен по древним языкам в 6-й московской гимназии). Окончил Калужское реальное училище (1894—1897, дополнительный класс — 1898). Учился на химическом отделении Московского технического училища (1898—1899, исключён за участие в студенческих беспорядках), в Горном институте в Санкт-Петербурге (1899—1901; не закончил), на юридическом факультете Московского университета (1902—1906; не закончил).
Писать начал с 17 лет. Осенью 1900-го в Ялте познакомился с А. П. Чеховым. В начале 1901 послал рукопись повести «Неинтересная история» Чехову и В. Г. Короленко. В том же году познакомился с Л. Н. Андреевым, который помогал ему в начале литературной деятельности, ввёл его в литературный кружок «Среда», руководимый Н. Телешовым. В июле 1901 дебютировал рассказом «В дороге» в «Курьере». В 1902 или 1903 познакомился с И. А. Буниным, с которым долгие годы поддерживал дружеские отношения.
Жил в Москве, часто бывая в Санкт-Петербурге. Член московского Литературно-художественного кружка (1902), участвовал в издании просуществовавшего несколько месяцев журнала «Зори» (1906), с 1907 действительный член Общества любителей российской словесности, также член Общества деятелей периодической печати и литературы.
В 1904 побывал в Италии, неоднократно жил там в 1907—1911. Во время Первой мировой войны вместе с женой и дочерью Натальей жил в Притыкине. В декабре 1916 поступил в Александровское военное училище, в марте 1917 был произведён в офицеры. В брошюре «Беседа о войне» (Москва, 1917) писал об агрессивности Германии, проводил идею войны до победного конца. В августе 1917 заболел воспалением лёгких и уехал на отдых в Притыкино, где жил до 1921, периодически бывая в Москве. В 1922 избран председателем Московского отделения Всероссийского союза писателей. Работал в Кооперативной лавке писателей. После заболевания брюшным тифом в 1922 получил разрешение выехать с семьёй за границу для лечения.
В июне 1922 г. Зайцев вместе с семьёй переехал в Берлин. Активную работу вёл в журналах «Современные записки» и «Звено». В сентябре 1923 г. Зайцев с семьёй переезжает в Италию, в декабре они уезжают в Париж, здесь он впоследствии проживёт около полувека. В октябре 1925 г. стал редактором рижского журнала «Перезвоны», в 1927 г. опубликовывал свои произведения в парижской газете «Возрождение».
Весна 1927 г. была ознаменована поездкой на гору Афон, результатом которой было появление путевых очерков под одноимённым названием «Афон».
С 1925 по 1929 гг. в газете «Возрождение» и «Дни» была опубликована первая часть дневниковых записей «Странник». Данные записи посвящены жизни во Франции.
Помимо этого Зайцев занимался подборкой материалов для литературной биографии И. С. Тургенева, А. П. Чехова, В. А. Жуковского, которые впоследствии были опубликованы.
Зайцев очень много путешествовал по Франции, все эти путешествия нашли свое отражение в очерках о таких французских городах, как Грасе, Ницце, Авиньоне.
В первые годы второй мировой войны Зайцев вновь обратился к публикации дневниковых записей. Серия новых дневниковых записей «Дни» публиковалась в газете «Возрождение». После того, как Франция была оккупирована Германией в 1940 г. публикаций Зайцева в русских изданиях не было. В эти годы Зайцев всячески отказывался делать свои выводы о политических неурядицах. Но продолжает работать, так в 1945 г. выходит в свет повесть « Царь Давид».
В 1947 г. Зайцев работает в парижской газете «Русская мысль», в этом же году его избирают председателем Союза русских писателей во Франции. Данная должность остается до конца жизни.
В 1959 г. начинает сотрудничать с альманахом «Мосты» в Мюнхене, ведет переписку с Б. Л. Пастернаком.
1957 г. — тяжелый год в личной жизни Зайцева, жена писателя переносит инсульт, Зайцев все дни проводит возле кровати супруги, продолжая работать над жанром дневниковых записей бытового характера.
Годы эмиграции были плодотворными годами творчества Зайцева, опубликовано более 30 книг на русском языке, около 800 текстов в периодических изданиях.
За границей сотрудничал в эмигрантских изданиях («Современные записки», «Возрождение», «Русская мысль», «Новый журнал» и другие). Долгие годы был председателем Союза русских писателей и журналистов. Один из учредителей и член общества «Икона» в Париже (1927). В 1950-х гг. был членом Комиссии по переводу на русский язык Нового Завета в Париже.
Похоронен на кладбище Сент-Женевьев-де-Буа.
Дебютировал в печати в 1901. В 1904—1907 печатался в журналах «Правда», «Новый путь», «Вопросы жизни», «Золотое руно», «Перевал», сборниках «Знание». Очерки об Италии публиковал в журнале «Перевал» (1907) и газете «Литературно-художественная неделя» (1907). Переводил Г. Флобера: «Искушение св. Антония» (сборник «Знание», кн. 16, 1907) и «Простое сердце» (альманах «Шиповник», кн. 12, 1910). В 1913—1918 занимался переводом ритмической прозой «Ада» из «Божественной комедии» Данте (опубликован: Париж, 1961).
Первый сборник «Рассказы. Книга 1-я» вышел в Санкт-Петербурге в издательстве «Шиповник» (1906; 2-е издание, 1908; 3-е издание, 1909). В прозе ориентировался преимущественно на Чехова, влияние которого особенно ощутимо в сборнике «Рассказы. Книга 2-я» (1909). Наиболее значительным дореволюционным произведением считают повесть «Аграфена» («Шиповник», кн. 4, 1908), которую сравнивали с «Жизнью человека» Л. Н. Андреева и в которой находили влияние прозы Фёдора Сологуба. Помимо рассказов и повестей, написал роман «Дальний край» («Шиповник», кн. 20, 21, 1913; отдельное издание Москва, 1915), несколько пьес — «Верность», «Усадьба Ланиных» (1914; режиссёрский дебют Е. Б. Вахтангова).
Первое издание «Сочинений» (т. 1—7) вышло в 1916—1919 в «Книгоиздательстве писателей в Москве». Повесть «Голубая звезда» (1918; история любви мечтателя Христофорова и девушки тургеневского типа) писатель считал «самой полной и выразительной», «завершением целой полосы» и «прощанием с прошлым». Откликом на современные события стал сборник рассказов «Улица св. Николая» (Берлин, 1923). Одновременно выпустил сборник прозаических и драматических новелл «Рафаэль» (Москва, 1922) и книгу очерков «Италия» (1923), в которых усматривают уход от трагической современности и поиск гармонического единства в мире европейской культуры.
В 1923—1925 г. в журнале «Современные записки» был опубликован роман «Золотой узор».
В 1927 г. был издан рассказ «Моя жизнь и Диана», который в дальнейшем будет признан одним из самых лучших произведений Зайцева.
В эмиграции также написал «Алексей Божий человек» (1925), «Преподобный Сергий Радонежский» (1925), издал книги путевых очерков «Афон» (Париж, 1928) и «Валаам» (Таллин, 1936); паломничества в монастыри совершил в 1927 и 1935. К лучшим произведениям писателя относят его повести «Странное путешествие», «Авдотья смерть» (сборник «Странное путешествие», Париж, 1927) и «Анна» (Париж, 1929). Автор романов «Золотой узор» (Прага, 1926) и «Дом в Пасси» (Берлин, 1935), автобиографической тетралогии «Путешествие Глеба» («Путешествие Глеба. I — Заря» — Берлин, 1937; «Тишина» — Париж, 1948; «Юность» — Париж, 1950; «Древо жизни» — Нью-Йорк, 1953), романизированных биографий «Жизнь Тургенева» (Париж, 1932), «Жуковский» (Париж, 1951), «Чехов» (Нью-Йорк, 1954). Значительную часть творческого наследия составляют произведения автобиографического и мемуарного характера и публицистика.
В период с 1960 по 1965 годы появляются следующие произведения Зайцева: очерк «Биографическое», сборник рассказов «Тихие зори», книга воспоминаний «Далекое», рассказ «Река времен».