Брайан Де Пальма родился 11 сентября 1940 года в Ньюарке, штат Нью-Джерси. Окончил квакерскую школу Friend’s Central School, затем поступил на физический факультет Колумбийского университета. Первые свои короткометражные фильмы начал снимать будучи студентом. В фильмах «Свадебная вечеринка», «Приветствия», «Hi, Mom!» играл малоизвестный тогда Роберт Де Ниро.
В 1976 году Де Пальма экранизировал роман Стивена Кинга «Кэрри», фильм имел кассовый успех. В 1983 году по сценарию Оливера Стоуна он снимает римейк картины Говарда Хоукса — «Лицо со шрамом» о Тони Монтане, ставшим крупным наркоторговцем. Картина получила три номинации на премию «Золотой глобус».
Был трижды женат: на Нэнси Аллен (1979—1983), на Гэйл Анне Хард (1991—1993) (от брака есть дочь Лолита, 1991 г. р.) и на Дарнелл Грегорио-Де Пальма (1995—1997) (от брака есть дочь Пайпер, 1996 г. р.). Также у Брайана есть падчерица — актриса Уилла Холланд.