До публикации собственного материала, О’Мэлли иллюстрировал минисерии комиксов Hopeless Savages: Ground Zero издательства Oni Press. Он также отвечал за шрифт во многих комиксах Oni Press, включая большинство работ Чайны Клагстон, в период между 2002 и 2005 годами.
Первым оригинальным графическим романом О’Мэлли был Lost at Sea (2003). Широкую известность ему принесла серия комиксов из шести томов Скотт Пилигрим (2004—2010), последний том которой вышел 20 июля 2010. Все его графические романы были изданы филиалом Oni Press, находящимся в Портленде, Орегон.
Также Брайан известен в качестве автора песен и музыканта (под псевдонимом Kupek и как участник нескольких групп Торонто, просуществовавших недолгое время).
В настоящее время О’Мэлли проживает со своей женой, карикатуристкой Хоуп Ларсон, в Лос-Анджелесе.
Записанная под псевдонимом Kupek
В 2005 году О’Мэлли получил премию Doug Wright Award в номинации Best Emerging Talent, а также был номинирован на три премии Harvey Awards. В 2006 году он был номинирован на премию Eisner Award в номинации «Best Writer/Artist: Humour» и стал лауреатом Joe Shuster Awards в номинации «Outstanding Canadian Comic Book Cartoonist (Writer/Artist)». Также он был номирован на две премии Eagle Awards и во второй раз на Doug Wright Award. В 2007 году Брайан О’Мэлли получил награду Hipster Special Award for Humour.