Будущий актёр заинтересовался актёрским ремеслом ещё до войны, сыграв заглавную роль в любительской постановке «Пер Гюнта». Во время Второй мировой войны служил пилотом на Алеутских островах. Одно время работал фотомоделью в Нью-Йорке, где встретил свою будущую жену, которая тоже работала манекенщицей. В 1948 г. дебютировал в бродвейском спектакле «Антоний и Клеопатра».
Сыграв мстителя в триллере жанра нуар «Темный город» (1950) и американского Маугли в «The Savage» (1952), высокий, мускулистый актёр с квадратной челюстью, яркими голубыми глазами и лаконичной манерой речи был замечен голливудскими продюсерами и стал соперничать с Бертом Ланкастером за роли «исторических плейбоев», которые требовали от актёра появления в кадре с голым торсом.
После того как оскароносный блокбастер «Величайшее шоу мира» (1952) выдвинул Хестона в число первых актёров Голливуда, он избрал для себя весьма специфический типаж. Будучи атеистом, Ланкастер отказывался сниматься в ролях библейских персонажей, и эти роли неизменно перепадали Хестону. Он создал впечатляющую галерею легендарных фигур мировой истории, которым придавал несгибаемые нравственные убеждения. Таковы Моисей в «Десяти заповедях» (1956) и Бен Гур в одноименном пеплуме 1959 года, за который Хестону досталась премия «Оскар». За этими последовали и другие, не менее харизматичные фигуры — Иоанн Креститель, Сид, Микеланджело и т. д.
В 1968 году Хестон довольно неожиданно сыграл главную роль в фантастическом фильме «Планета обезьян» (за камео в современном римейке этого фильма он был «удостоен» «Золотой малины»). Именно благодаря этой роли он стал известен новому поколению зрителей, а в 1970-е закрепил свой отход от исторических ролей многочисленными работами в новом для Голливуда жанре фильма-катастрофы. С избранием в президенты Рональда Рейгана актёр, ранее известный своей поддержкой кандидатов от Демократической партии и участием в антивоенных протестах во время Вьетнамской войны, проявил себя как республиканец консервативного толка. Он прекращает сниматься и с головой уходит в политику — выступает за военные интервенции США (в частности, за обе войны в Ираке), против политкорректности, в 1998—2003 годах является президентом «Национальная стрелковая ассоциация США» (пренебрежительное отношение Хестона к трагическим последствиям свободного ношения огнестрельного оружия в нелицеприятном свете показал в своём фильме «Боулинг для Колумбины» режиссёр Майкл Мур).
Излечившись от обнаруженного в 1998 году рака простаты, Хестон с 2002 года, когда он объявил широкой общественности о ряде присутствующих у него симптомах болезни Альцгеймера, избегал появлений на публике.