Дебютировал в сентябре 1996 года.
В ноябре 1999 года Сантос проиграл раздельным решением чемпиону мира в полусреднем весе по версии WBO Ахмеду Котиеву.
В мае 2000 года он в реванше нокаутировал Ахмеда Котиева.
В июле 2001 года Даниэль Сантос встретился Антонио Маргарито. Бой был остановлен в 1-м раунде из-за трамвы глаза у Маргарито, полученной в результате столкновения головами. Сантос после этого боя поднялся в 1-й средний вес.
В сентябре 2004 года Сантос встретился во 2-й раз с Антонио Маргарито. В бою вновь произошло столкновение головами - на этот раз в 6-м раунде. Поединок несколько раз прерывали для оказания помощи мексиканцу. Бой остановили в самом начале 10-го раунда по совету доктора. По раздельному решению судей победил Сантос. После этого Маргарито вернулся в полусредний вес.
В декабре 2005 года Сантос проиграл по очкам непобеждённому Сергею Дзинзируку.
В октябре 2007 года он в 8-м раунде нокаутировал в элиминаторе Хосе Антонио Риверу.
В июле 2008 года состоялся бой между Даниелем Сантосом и Джоашимом Альсином. В середине 6-го раунда пуэрториканец в контраатаке попал встречным левым хуком точно в челюсть. Альсин рухнул на пол. Чемпион не смог самостоятельно встать. Рефери зафиксировал нокаут.
В ноябре 2009 года Сантос в равной борьбе уступил звание чемпиона WBA израильтянину Юрию Форману.