Даниил Холмский был сыном удельного князя Дмитрия Юрьевича Холмского и потомком тверского княжеского рода. В 1460-х гг. Даниил перешёл на московскую службу. Впервые князь прославился блестящей победой русских войск над казанскими татарами под Муромом в 1468 году, опрокинув противника внезапной вылазкой из крепости. Несмотря на это, набеги казанских татар на русские границы не прекратились, и в следующем году московские войска выступили к Казани. В этом походе Даниил командовал авангардом русских войск, одержав победу над войсками казанского хана Ибрагима и вынудив его тем самым подписать мирный договор с Иваном III. Согласно этому договору, Казанское ханство обязывалось возвратить всех русских пленных и установить дружеские отношения с Москвой.
В 1471 году Даниил Холмский принимает участие в походе московского войска Ивана III на Новгород, командуя Передовым полком. В ходе этого похода Холмский опустошил Новгородскую землю. Войска Холмского одержали победы над отрядами новгородцев у Коростыни и Старой Руссы. Город Русса был сожжён для предотвращения соединения новгородцев с союзным войском ливонских рыцарей, шедших на помощь Новгороду. Подойдя к реке Шелонь, Холмский 14 июля внезапной атакой разбил и обратил в бегство новгородское войско. В сражении погибло около 12 тысяч новгородцев, 2 тысячи попало в плен.
Летом 1472 года Холмский во главе московской рати выступил навстречу татарским войскам хана Большой Орды Ахмата, захватившего и разрушившего городок Алексин. Хан, однако, не решился развивать успех и отступил в степи, не желая вступать в бой с московским войском.
В 1473 году во главе московского войска Даниил Холмский выступил на помощь Пскову, осаждённому ливонскими рыцарями. Смелыми и умелыми действиями Холмскому удалось склонить ливонского магистра к возобновлению мира, обязав их не вступать в псковские земли и давать свободный путь русским купцам. Этот мир позднее будет назван псковскими летописцами именем выдающегося полководца — «Данильев мир». За эту победу Холмский получил титул «боярина».
Вскоре Холмский был оклеветан боярами и обвинён в намерении бежать с семьёй за границу. Благодаря поддержке духовенства и поручительству восьми знатнейших московских вельмож, выплативших 2000 рублей залога на случай его измены, Холмский был прощён великим князем.
Во время второго похода Ивана III на Новгород осенью 1477 года Даниил Холмский, будучи одним из воевод передового полка и главным руководителем этой части войска, прошёл по льду озера Ильмень и в одну ночь окружил и обложил Новгород, принудив его сдаться Ивану III.
Даниил Холмский принял активное участие в знаменитом «стоянии на реке Угре» в октябре-ноябре 1480 года, будучи фактическим руководителем обороны русских войск от сил хана Ахмата. Тем самым Холмский внёс большой вклад в дело окончательного свержения ордынского ига на Руси.
В 1487 году Холмский принял участие в походе московских войск на Казань, командуя большим полком «судовой рати». Казань была осаждена и взята 9 июля 1487 года. Все заслуги в этой победе принадлежат князю Холмскому. Результатом взятия Казани было свержение неугодного Ивану III хана и воцарение на казанском престоле московского ставленника Мухаммеда-Эмина. В 1492 году князь был воеводой в полках, посланных на помощь верховским князьям в ходе русско-литовской войны 1487—1494 годов. Князь Даниил Дмитриевич Холмский скончался в 1493 году.