Родился 17 ноября 1944 года.
В киноиндустрию Де Вито пришёл буквально из парикмахерского салона, окончив Уилфредскую парикмахерскую академию. Первым фильмом, в котором снялся Дэнни, был «Пролетая над гнездом кукушки», а через 9 лет он получил приглашение на роль коротышки-гангстера в фильме «Роман с камнем», который принес ему мировую известность. Потом он начал активно появляться на телевидении, где дебютировал в качестве режиссёра, а в 1992 году создал свою собственную компанию Jersey Films, которая выпустила такие культовые фильмы, как «Реальность кусается» и «Криминальное чтиво». А после фильма «Безжалостные люди» стало понятно, что Дэнни Де Вито — новая звезда комедий.
С 1982 года состоит в браке с актрисой Реей Перлман, у них трое детей.
После выхода анимационной ленты «Лоракс» в 2012 году стал первым актёром анимационного кино, озвучившим роль на нескольких языках (английском, русском, испанском, итальянском и немецком). Прилетел 6 марта 2012 года в Москву, чтобы лично представить мультфильм «Лоракс».