Родился в семье англичанина и американки. Обучался в Гарвардском университете, где был учеником О. Зарисского.
Основные работы Мамфорда — в области алгебраической геометрии, в которой он, продолжая традиции гарвардской школы, идущей ещё от Зарисского, стал одним из тех, кто извлёк пользу из идей Гротендика, сохраняя и более старые традиции. В его работах сочетаются как традиционная геометрическая интуиция, так и новейшая алгебраическая техника, например, построение многообразий Пикара и многих пространств модулей, как давно известных квазипроективных многообразий. Большое значение имеют его работы по «патологиям» в алгебраической геометрии, классификации гладких проективных поверхностей, по теории инвариантов и по классической, но осовремененной теории тэта-функций. Мамфорд также работает в области искусственного интеллекта.
Лауреат Филдсовской премии (1974), а также премии Вольфа по математике (2008).