В 1995-м Холмс выпустил альбом This Film’s Crap Let’s Slash the Seats, получивший хорошие отзывы за своё атмосферное и эмбиентное звучание. Тогда же Холмс заявил, что альбом создан под впечатлением от кинофильмов и саундтреков (что будет типично для всех последующих альбомов Холмса). Первый трек с альбома, «No Man’s Land», также присутствует на саундтреке к фильму Пи, и, как предполагается, был написан под впечатлением от фильма Во имя отца с Дэниелом Дэй-Льюисом в главной роли. В том же году он исполнил эмбиентные связки между песнями на альбоме Infernal Love североирландской рок-группы Therapy?
В 1997 году Холмс выпустил альбом Let’s Get Killed. На многих треках этого альбома можно было услышать разговаривающих на улицах Нью-Йорка людей, которых Холмс записал на свой диктофон. Первый сингл с альбома, "My Mate Paul, " стал первым большим коммерческим успехом Холмса.
В 1998 году Денни ДеВито пригласил его написать музыкальное сопровождение к фильму Стивена Содерберга «Вне поля зрения».
Во второй раз он работал с Содербергом в 2001-м, вставив некоторые песни из Let’s Get Killed и Bow Down to the Exit Sign в саундтрек к фильму Одиннадцать друзей Оушена.
После выпуска в 2002-м альбома миксов Come Get It I Got It, в 2003-м Холмс выпустил David Holmes Presents The Free Association, на котором он уже выступал не как сольный исполнитель, а вместе с четырьмя другими музыкантами.
Холмс также является автором ремиксов на песни U2, Doves, The Manic Street Preachers, Primal Scream, Джимми Пэйджа и Роберта Планта, а также Ice Cube.
В 2008 году он сочинил музыку для рекламной кампании «Нового iPhone».
8 сентября 2008 года выпустил новый альбом, The Holy Pictures.
В апреле 2009 года возглавил список «50 лучших музыкантов Ирландии» по версии газеты The Irish Times.