Дэвид Р. Фрэнсис родился 1 октября 1850 года в Ричмонде (штат Кентукки). В 1870 году он окончил Вашингтонский университет в Сент-Луисе (штат Миссури), после чего стал успешным предпринимателем в этом городе. В 1876 году женился на Джейн Перри, — внучке бывшего казначея штата Миссури Джеймса Эриксона — от которой у Д. Фрэнсиса было шесть сыновей. В 1877 году Д. Фрэнсис основал собственное предприятие «Комиссионная компания Д. Р. Фрэнсиса и братьев» (D.R. Francis and Brothers Commission Company), а в 1884 году стал директором предпринимательской биржи в Сент-Луисе.
В 1885 году Дэвид Р. Фрэнсис был избран мэром Сент-Луиса. В 1889 году он уже становится губернатором Миссури, став единственным за всю историю мэром Сент-Луиса, который был избран губернатором штата. В 1896-1897 годах Д. Фрэнсис занимал должность министра внутренних дел США под руководством президента Гровера Кливленда. В 1904 году в Сент-Луисе он организовал всемирную выставку в рамках III Олимпийских игр, а 1 июля 1904 года открыл и саму Олимпиаду.
В 1916 году президент Вудро Вильсон направил Д. Фрэнсиса послом США в Россию. Дэвид Р. Фрэнсис стал последним послом США, аккредитованным при российском императорском дворе, и последним послом, работавшим в Петрограде. Проработав в России всего два года, он стал свидетелем судьбоносных событий — Февральской революции, Октябрьской революции и Гражданской войны.
После победы Февральской революции в марте 1917 года, Д. Фрэнсис немедленно заявил об официальном признании США Временного правительства России. Тем самым Соединённые Штаты стали первым государством, признавшим новое руководство страны.
После Октябрьской революции, отношения между Россией и США, в которых советская власть видела империалистическое государство, заметно ухудшились. Однако до февраля 1918 года Д. Фрэнсис и американское посольство пребывали в Петрограде. В феврале 1918 года немецкие войска начали наступление на Петроград. Опасаясь его захвата, дипломатические представительства начали эвакуацию из города. Эвакуация в Москву была невозможна, поскольку большевики требовали предоставления верительных грамот, а следовательно и официального признания Советской России, на что дипломаты не могли пойти. В этой связи Д. Фрэнсис 27 февраля 1918 года вместе с сотрудниками посольства, а также японской, китайской, сиамской, бразильской миссией и миссией Американского Красного Креста (во главе с полковником Р. Робинсом) отправился в Вологду. Позже, в марте-апреле 1918 года к ним присоединились представители французского, итальянского, сербского и бельгийского посольств. Сам Дэвид Р.Фрэнсис стал главой (дуайеном) дипломатического корпуса в Вологде. Однако уже 24 июля 1918 года, под давлением большевиков, дипломатический корпус во главе с Д. Фрэнсисом покидает Вологду и отправляются в Архангельск. 7 ноября 1918 года Дэвид Р. Фрэнсис покидает и Россию, а само американское посольство спустя 10 месяцев было закрыто большевиками. Свои воспоминания о пребывании в качестве посла Д. Фрэнсис опубликовал в 1921 году в книге «Россия: взгляд из посольства США (апрель 1916 — ноябрь 1918)».
Дэвид Р. Фрэнсис скончался в Сент-Луисе 15 января 1927 года и был похоронен на кладбище Бельфонтэн (Bellefontaine).
Ещё при его жизни в 1895 году Университет Миссури торжественно открыл двор имени Дэвида Р. Фрэнсиса. Кроме того в университете был установлен бронзовый бюст Д. Фрэнсиса. Популярная традиция студентов Университета Миссури — потереть нос бывшего губернатора перед сдачей теста, чтобы получить отличную оценку. В честь Д. Фрэнсиса назван Фрэнсис-филд — стадион для легкой атлетики и футбола в Вашингтонском университете в Сент-Луисе. Френсис Филд — место проведения III Олимпийских игр в 1904 году. В честь Д.Фрэнсиса названа также соседняя гимназия.
В 1916 году Д. Фрэнсис передал 60 акров земли Сент-Луису в качестве рождественского подарка. Сегодня этот парк носит его имя.