Веласкес родился 6 июня 1599 года в Севилье, Испания, в семье крещёных португальских евреев. Учился живописи в родном городе у Франсиско Эрреры Старшего и у Франсиско Пачеко, на дочери которого, Хуане Миранде, он женился в 1618 году.
Молодой художник приобрёл в Севилье уже достаточно хорошую репутацию. Его учитель Пачеко, а также друзья и земляки старались помочь его карьере. В 1622 году он был в первый раз отправлен в Мадрид. Но, несмотря на то, что земляки, державшиеся в столице вместе, пытались ему помочь, предстать перед королевскими очами ему не удалось.
Впав в уныние, Веласкес вернулся в Севилью. Но не успел он пробыть дома и двух месяцев (1623), как его догнало письмо от севильянца, служившего королевским капелланом. Он писал ему, что придворный живописец Родриго де Вильяндрандо умер, и место стало вакантно. Веласкес стремительно отправился ко двору, остановился в доме своего друга капеллана и написал его портрет. Другой севильянец, камердинер кардинала-инфанта Фердинанда (королевского брата), отнёс его во дворец и показал хозяину. Кардинал-инфант пришёл в восторг и сразу заказал Веласкесу свой портрет. К тому времени изображение каноника уже увидел и сам король Филипп IV. Ему понравилось настолько, что он приказал брату — кардиналу-инфанту, уступить очередь позирования. Так Веласкес наконец получил возможность показать себя.
Картина произвела фурор («Портрет Филиппа IV с прошением», 1623, не сохранилась). Веласкесу выплатили гонорар, затем назначили ренту, а также приняли на должность придворного художника. Филипп IV повторил ему обещание Александра Македонского, адресованное Апеллесу: «Никто, кроме тебя, писать меня больше не будет».
В июле 1629 года художник в сопровождении генерала Спинолы, только что назначенного командующим испанскими войсками в Италии, покинул Мадрид. Путешествие по Италии нельзя было назвать приятным: должность королевского камергера, статус протеже графа Оливареса и, плюс к тому, что его спутником был генерал — всё это вызывало раздражение у подозрительных итальянцев, считавших Веласкеса чуть ли не испанским шпионом. Недоброжелательность местной аристократии, возможно, слегка и задевала художника — но не более того, поскольку главную цель своего путешествия он заранее определил как «совершенствование профессионального мастерства». Знакомство с творениями великих итальянских художников оказало влияние на стиль живописца — он сделался более свободным и блестящим, колорит менее тёмным в тенях и передающим натуру в ярком освещении.
В конце августа 1629 года Веласкес прибыл в Геную. Оттуда он направился в Милан, а затем — в Венецию. Именно в Венеции художник столкнулся с наиболее яростным неприятием итальянцами испанцев как таковых, и в октябре 1629 года спешно покинул город и устремился в Рим, где, в случае чего, можно было рассчитывать на заступничество Папы. В Вечном Городе художник пробыл до конца следующего года.
В 1634 году знаменитый художник получил почётное звание королевского гардеробмейстера, в 1643 году — камердинера, в 1642—1644 гг. он сопровождал короля в его походе на Арагон.
В конце 1648 года Веласкес совершил второе путешествие в Италию — наиболее удачным произведением, написанным в этой поездке, стал портрет папы Иннокентия X. В Италии художника ждал шумный успех, он был избран членом Римской академии.
В 1651 году Веласкес вернулся в Мадрид. Этим событием искусствоведы датируют начало позднего периода его творчества.
Ранние полотна севильского периода в основном были созданы в жанре бодегонов (исп. bodegon — трактир). В основном это были натюрморты, кухонные сцены, трактирные зарисовки. («Завтрак», около 1617—1618; «Старая кухарка», около 1620; «Завтрак двух юношей», «Водонос», около 1621). В похожем стиле написаны и несколько религиозных картин этого же периода — «Поклонение пастырей», «Поклонение волхвов» (1619); «Христос в доме Марфы и Марии» (около 1620).
Прежде всего в них ощущается внимательное изучение молодым Веласкесом караваджистского искусства, многие образцы из которого были доступны в Севилье. А также долгое пребывание в мастерской Пачеко: работа с натуры, тщательность рисунка, точность сходства с моделью.
В мадридский период мастерство художника совершенствуется. Он обращается к редким для испанской живописи античным сюжетам («Триумф Вакха, или Пьяницы», 1628—1629, «Кузница Вулкана», 1630), а также историческим — «Сдача Бреды» (1634).
Портреты, созданные Веласкесом в 1630—1640 годах, принесли ему заслуженную славу мастера этого жанра. Хотя в портретах Веласкеса обычно отсутствуют жесты и движение, они необычайно реалистичны и естественны. Фон подобран так, чтобы максимально оттенять фигуру, цветовая гамма строгая, но оживляется тщательно подобранными сочетаниями цветов. Веласкесу удавалось в портрете передать характер человека, показать противоречивость черт его характера.
Наиболее известны портреты дона Хуана Матеоса (1632), генерала Оливареса (1633), конный портрет короля Филиппа III (1635), папы Иннокентия X (1648), а также серия портретов карликов и шутов (Los truhanes).
Портретам позднего периода творчества Веласкеса в большой степени свойственен артистизм и психологическая завершённость (инфанта Мария Тереза, 1651; Филипп IV, 1655—1656; инфанта Маргарита Австрийская, около 1660).
После Веласкеса при мадридском дворе короля Карлоса II работали Клаудио Коэльо и Хуан Каррено де Миранда. Со сменой правящей династии (Испанские Бурбоны) французское барокко и рококо вытеснило в высших слоях столь прекрасно созданный Веласкесом реализм и натурализм.
Позже к наследию Веласкеса обратились уже романтики и импрессионисты.
В честь Веласкеса назван кратер на Меркурии.