Дмитрий Ухтомский представитель старинного, но небогатого княжеского рода Ухтомских, потомок Рюрика, родился в селе Семёновском Пошехонского уезда Ярославской губернии. В возрасте 12 лет был отправлен в Москву для обучения в Школе математических и навигацких наук, которую и окончил в 1733 году. Работал под руководством Ивана Мичурина до 1741 года, затем под руководством Ивана Коробова. В 1742 году Коробов фактически передал Ухтомскому руководство своей архитектурной практикой. В 1744 году Ухтомский получает официальное признание, титул государственного архитектора и капитанский чин.
Крупный успех архитектора связан с коронацией Елизаветы Петровны в 1742 году. Авторству Ухтомского принадлежали многочисленные триумфальные арки («ворота») и павильоны. В 1753—1757 годах он перестроил одни из этих ворот в Красные ворота, впоследствии уничтоженные в 1928 году. Ухтомский застроил соседнюю Басманную слободу, в т. ч. выстроил Храм Никиты Мученика — крупнейший сохранившийся памятник позднего барокко в Москве. Однако большинство построек Ухтомского были уничтожены пожарами, а Кузнецкий мост был засыпан в 1817—1819 годах.
В 1741—1770 годах строится колокольня в Троице-Сергиевой Лавре, ордерный строй которой предполагалось дополнить скульптурами аллегорического содержания. Однако в окончательном виде на их местах (по углам ярусов) были размещены вазы.
В 1748 и 1752 годах Ухтомский разработал планы застройки городских территорий, уничтоженных пожарами — первые генпланы Москвы. В 1750-е годы руководил перестройкой и реставрацией Кремля. В 1749-м основал Дворцовую школу — предшественницу архитектурного отделения МУЖВЗ и современного МАрхИ. В школе Ухтомского обучались такие мастера, как Матвей Казаков, Иван Старов, Александр Кокоринов.
В 1760 году Ухтомский был отстранён от службы по обвинению в растрате, его школу закрыли в 1764-м. Несмотря на оправдание в суде, в 1767 году архитектор навсегда покинул Москву и уже не вернулся более ни к строительству, ни к преподаванию.
Умер Ухтомский в своем имении Архангельское-Дубки (Одоевский уезд, Тульская губерния) 4 (15) октября 1774.