Мэк Ребеннэк начинал в конце 1950-х в Новом Орлеане в качестве сессионного музыканта (клавишника и гитариста) под псевдонимом Night Tripper. Из-за неосторожного обращения с огнестрельным оружием он получил повреждение руки и был вынужден отказаться от выступлений с гитарой.
В середине 1960-х музыкант увлёкся культурой вуду, наркотиками и психоделией, сменил сценическое имя на Dr. John, переехал в Лос-Анджелес, где во время выступлений продолжал носить карнавальные костюмы Марди-Гра. Он стал одной из самых ярких фигур психоделической музыки тех лет. Записывался с Вэном Моррисоном, Эриком Клэптоном, Миком Джаггером и Шер. В 1973 г. выпустил свой самый успешный сингл — «Right Place Wrong Time».
В последующем Доктор Джон продолжал придерживаться эклектического подхода к исполняемой музыке. Даже самые преданные поклонники находили его альбомы 1970-х и 1980-х весьма неровными. Хотя его ранние композиции перепевали и перерабатывали The Allman Brothers Band, Ноэль Галлахер и Бек (на треке «Loser»), сам Доктор Джон в 1990-е годы в основном исполнял песни из традиционного репертуара американской поп-музыки.