Доменико Гирландайо родился в семье искусного ювелира Томазо Бичарди. Сохранились сведения о том, что ювелирные гирлянды, которые он делал для украшения женских головных уборов, были в большой моде; благодаря этому Томазо получил прозвище «гирляндщик» (ghirlandaio), перешедшее к его сыновьям и внукам.
Доменико Гирландайо собирался также стать золотых дел мастером, но рано обнаружил в себе замечательные способности живописца. Его учителем был Алессио Бальдовинетти. К раннему творчеству Гирландайо относятся фрески, выполненные им в Риме. Из этих работ сохранилось только «Призвание к апостольству св. Петра и Андрея» и фреска с изображением блаженного Иеронима в церкви Оньисанте во Флоренции. Всё окружающее блаженного Иеронима представляет картину полнейшего домашнего затишья, выполненную в манере тогдашних нидерландских художников и, наконец, «Тайная Вечерь» в трапезной церкви Оньисанте, отличающаяся индивидуальностью всех персонажей.
Гирландайо проявил свой талант во фресках часовни Сассетти в церкви Санта-Тринита во Флоренции, изображающих события из жития св. Франциска. Выделяется фреска, изображающая смерть св. Франциска. Торжественное расположение целого, строгость отдельных фигур, мужественное выражение сострадательного участия в лицах и совершенство технического выполнения — все эти качества ставят эту картину высоко. В изображениях на дисках своеобразная манера Доменико Гирландайо не так заметна; при том в них неприятно поражает глаз известная пестрота и преобладание ярко-красного цвета. Им не менее, в числе этих картин встречаются весьма замечательные, как, например, «Поклонение волхвов» в церкви флорентийского воспитательного дома (agli Innocenti). Две Мадонны его работы находятся в флорентийской Академии. Одна из картин, помеченная 1485 годом, «Поклонение пастырей» с языческим саркофагом, заменяющим ясли. «Посещение св. Девы» находится в Лувре. «Мадонна» в сиянии с четырьмя святыми, в Берлинском музее.
Доменико Гирландайо довёл направление искусства своего времени до особенной степени совершенства: портрет, в обширном смысле этого слова — вот что преимущественно выдается в произведениях Гирландайо, а именно помещение в церковно-исторических изображениях портретов современников для увековечения памяти о них. Просто и спокойно стоят эти лица в качестве зрителей или свидетелей по сторонам священного события. Их отношение к главному предмету можно сравнить с значением, какое имели хоры в греческой трагедии. Гирландайо обыкновенно облекает фигуры зрителей в тогдашний обычный костюм и окружает их богатой флорентийской архитектурой с умно рассчитанной перспективой. Формы всегда прекрасно переданы, особенно природа схвачена с поразительной правдой. Технические приемы в стенописных работах Гирландайо обличают небывалое совершенство. Гирландайо усовершенствовал передачу воздушной перспективы. Кроме того, он считается основателем школы, создавшей Микеланджело Буонаротти.