Родился в городке Полиньяно-а-Маре в итальянской провинции Бари (Апулия). С ранних лет мечтал стать актёром, и в 1951 году, после службы в армии, поступил в актёрскую школу. Еще во время учёбы он получил роль в первой киноверсии пьесы Эдуардо Де Филиппо «Филумена Мартурано», а также в ряде других кинофильмов.
В 1957 году его песня Lazzarella в исполнении Аурелио Фьерро заняла второе место на Фестивале неаполитанских песен (Festival della Canzone Napoletana), что принесло Модуньо первую известность. В 1964 году на том же фестивале его песня Tu si na cosa grande в его собственном исполнении заняла первое место. Эти его песни, как и ряд других, вошли в число классических неаполитанских песен.
В 1958 году Модуньо принял участие в музыкальном фестивале в Сан-Ремо, с песней Nel Blu Dipinto di Blu (Volare), написанной совместно с Франко Мильяччи. Песня стала победителем фестиваля и совершенно неожиданно завоевала огромную популярность во всём мире, диски с записью песни расходились огромными тиражами, особенно в США. По итогам года Доменико Модуньо стал обладателем двух премий «Грэмми» — за лучшую песню и за самую продаваемую запись года. В том же году с этой же песней Модуньо представлял Италию на конкурсе Евровидение-1958. В 2005 году, по случаю полувекового юбилея Конкурса песни Евровидение был организован специальный конкурс Congratulations. Его целью было определить лучшие песни этого конкурса за 50 лет его истории. Песня Модуньо Volare, занявшая на конкурсе 1958 года третье место, в 2005 году была признана лучшей сразу за победительницей — песней Waterloo квртета ABBA (при этом сами авторы Waterloo Бьёрн Ульвеус и Бенни Андерссон проголосовали за Volare).
В 1959 году Модуньо снова победил на музыкальном фестивале в Сан-Ремо, на этот раз с композицией Piove (также известной как Ciao, ciao bambina), а в 1960 году там же получил второй приз с песней Libero. Это был очень успешный период в творчестве Модуньо, который в 1959 году снова представлял свою страну на Евровидении, где на этот раз занял шестое место.
В 1962 году Модуньо занял первое место на фестивале в Сан-Ремо с песней Addio…, addio…. Четырьмя годами позднее он снова одержал победу на фестивале с песней Dio, come ti amo. С этой же песней он принял участие в конкурсе Евровидение-1966, но разделил на нём последнюю позицию с участником из Монако, не набрав ни одного очка.
Всего Доменико Модуньо участвовал в одиннадцати фестивалях итальянской песни в Сан-Ремо. Четыре победы на них является рекордом этого фестиваля, которого наряду с Модуньо смог добиться еще только Клаудио Вилла.
В 1970-е годы он сосредоточился на более классических жанрах как певец и музыкант, участвовал в качестве актёра на телевидении и исполнял главные певческие партии в современных оперных постановках.
В 1986 году Модуньо занялся политикой в качестве члена Итальянской Радикальной партии и в июне 1987 года был избран депутатом парламента от Турина. В последние годы жизни он вёл активную общественную деятельность в социальной сфере, боролся против нечеловеческих условий содержания пациентов психиатрической лечебницы в Агридженто.
Доменико Модуньо умер в результате сердечного приступа в своём доме на Лампедузе, острове в Средиземном море недалеко от Сицилии.