В десятилетнем возрасте, потеряв отца, Понтормо отправился во Флоренцию, где и провёл всю свою жизнь. Он учился у Пьеро ди Козимо и Андреа дель Сарто. В ранних работах сказывается влияние Леонардо да Винчи и Сарто (роспись люнеты на вилле Медичи в Поджо-а-Кайано). Позднее большое влияние на его творчество оказало знакомство с гравюрами Дюрера. Постепенно Понтормо отходит от традиции Ренессанса. Значительные работы: «Христос в Эммаусе», 1525, Уффици, Флоренция; «Мадонна со святым Иосифом и Иоанном Крестителем», Эрмитаж, Санкт-Петербург; «Встреча Марии и Елизаветы», церковь Сан-Микеле, Карминьяно, 1528—1530.
Одной из лучших считается «Снятие с креста» (1528, Флоренция, церковь Санта-Феличита). В картине отсутствует ясность пространственных отношений, фигуры приближены к переднему плану. Отсутствие твёрдой опоры композиции создает впечатление неустойчивости, подчёркивает драматизм и напряжённость одного из первых произведений зарождающегося маньеризма.