Большую часть жизни Керуак провёл либо скитаясь по просторам Америки, либо дома у своей матери. Сталкиваясь с меняющейся страной, Керуак стремился найти в ней своё место, что в какой-то момент привело его к отрицанию ценностей 1950-х годов. В его творчестве проявляется желание вырваться на свободу из социальных шаблонов и найти в жизни смысл. Поиски могли приводить его то к экспериментированию с наркотиками (он использовал в том числе псилоцибин, марихуану и бензедрин), то к освоению духовных учений, таких как буддизм, то к путешествиям по миру. Его книги иногда называют катализатором контркультуры 1960-х. Самые известные романы Керуака — «В дороге» и «Бродяги Дхармы».
Жан-Луи Лебри де Керуак родился в Лоуэлле, штат Массачусетс, в семье франко-американцев бретонского происхождения, став третьим ребёнком. Его родители, Лео-Алсид Керуак и Габриэль-Анж Левек, были родом из Квебека (Канада). Как и многие другие квебекцы этого поколения, Левеки и Керуаки эмигрировали в Новую Англию в поисках работы. До шести лет Джек не изучал английский, дома в семье говорили на квебекском французском (жуаль). В раннем возрасте он был глубоко потрясён смертью старшего брата Жерара, что впоследствии подтолкнуло его к созданию книги Видения Жерара.
Его отец управлял типографией и выпускал местный бюллетень «Прожектор» (The Spotlight), поэтому маленький Джек рано узнал о том, как макетируется газета, а некоторое время спустя стал выпускать и собственный спортивный бюллетень, который продавал своим знакомым в Лоуэлле.
В дальнейшем спортивные успехи сделали его звездой местной футбольной команды, что позволило ему получить стипендию в Бостонском колледже и Колумбийском университете в Нью-Йорке. Он поступил в Колумбийский университет, проведя требуемый для стипендии год в школе Horace Mann School. Именно в Нью-Йорке Керуак повстречался с людьми, с которыми ему предстояло путешествовать вокруг света, и с будущими персонажами многих из его романов — так называемым разбитым поколением, включавшим таких людей, как Аллен Гинзберг, Нил Кэссиди и Уильям Берроуз. Керуак сломал ногу, играя в футбол, и постоянно спорил с тренером, поэтому его спортивная стипендия не была продлена; он оставил университет на втором курсе и в 1942 ушёл в торговый флот. В 1943 он переходит в военно-морской флот США, но во время Второй мировой войны его оттуда списали на психиатрическом основании — он был «индифферентно настроен».
Керуак писал постоянно, но его следующий роман «В дороге» (или «На дороге», On the Road), был опубликован только в 1957, в издательстве Viking Press. Это во многом автобиографическое произведение, повествующее от лица одного из персонажей, Сэла Пэрэдайза; оно описывало его приключения в скитаниях по Соединённым Штатам и Мексике с Нилом Кэссиди, прототипом персонажа Дина Мориарти. В какой-то степени этот роман — наследник марктвеновских «Приключений Гекльберри Финна», но Сэл в «В дороге» в два раза старше Гека, и действие у Керуака происходит в изменившейся Америке почти через сто лет. Роман часто определяют как определяющее произведение для послевоенного «разбитого поколения», с его джазом, поэзией и психоактивными веществами; роман сделал Керуака «королём разбитого поколения.» Потребляя бензедрин и кофе, Керуак записал весь свой роман всего за три недели в виде обширного сеанса спонтанной прозы. Рукопись романа представляет собой один сплошной свиток длиной 36 м: заканчивая машинописную страницу, автор приклеивал её скотчем к предыдущей.
На оригинальный творческий стиль Керуака сильно повлиял джаз (особенно бибоп) и позднее буддизм. Интерес к последнему привел его к экспериментированию с хайку. Его дружба с Алленом Гинзбергом, Уильямом Берроузом и Грегори Корсо, среди прочих факторов, сформировала целое поколение. В 1958 Керуак написал и прочитал за кадром текст в бит-фильме Pull My Daisy. В 1954, в библиотеке Сан-Хосе (Калифорния), Керуак открыл для себя «Буддистскую Библию» Дуайта Годдарда, которая стала началом его изучения буддизма и его собствнного пути к просветлению. Он запечатлел эпизоды этого процесса, как и некоторые из его приключений с Гэри Снайдером и другими поэтами из окрестностей Сан-Франциско, в романе «Бродяги Дхармы» (The Dharma Bums), действие которого происходит в Калифорнии. «Бродяги Дхармы», которых некоторые называют продолжением «В дороге», были написаны в Орландо (Флорида) в конце 1957 — начале 1958 и вышли в 1958.
Из обоих вышеупомянутых романов видно, сколько Керуак пил все это время. В 1961 году Джек предпринял попытку покончить со спиртным, приняв предложение своего друга — поэта Лоуренса Ферлингетти, пожить вместе с ним в лоне природы — Биг Суре. Это ни к чему не привело, если только не усугубило депрессию Керуака. Его трехдневное пребывание на калифорнийском побережье закончилось барами Сан-Франциско.
После Биг Сура Керуак возвращается в Нью-Йорк. Растет количество выпитого, а депрессия продолжает набирать свои обороты. В 1965 Керуак летит в Париж, чтобы разузнать что-нибудь о своих предках. В результате этой поездки был написан роман «Сатори в Париже». Здесь уже нет ни разбитого поколения, ни революционных идей, а только скитания одинокого человека, слабо надеющегося обрести свое сатори.
В 1966 году Керуак женится на Стелле Сампас. Это уже третий брак Керуака (два первых были весьма скоротечными). В 1967 Джек возвращается в свой родной город Лоуэлл вместе с женой и матерью, но год спустя переезжает в Сент-Питерсберг.
Джек Керуак умер в Сент-Питерсберге от обширного желудочного кровотечения, вызванного циррозом печени — результат частого употребления алкоголя. Также существует версия, что причиной смерти послужили многочисленные порезы, полученные им в местном заведении в состоянии алкогольного опьянения. На момент своей смерти он жил с третьей женой Стеллой и матерью Габриэлой. Керуака похоронили в его родном городе Лоуэлле.
В честь Джека Керуака названо отделение поэзии Института Наропы, одного из самых больших буддийских университетов США, основанное Алленом Гинзбергом и Анной Вальдман.
Известный актер Джонни Депп назвал своего сына Джек, в честь Джека Керуака.