В начале 1890-х годов стал обучаться игре на гитаре и фортепиано. С 1902 года выступал как пианист в увеселительных заведениях Нового Орлеана, а начиная с 1904 года совершил ряд гастрольных поездок по США. В 1917—1922 годах гастролировал в Калифорнии и Канаде. В 1922 году впервые записал свою игру на ролики для механического фортепиано, а в 1923 году — на грампластинки. В 1926—1929 гг. руководил ансамблем «Red Hot Peppers», в составе которого в разное время играли Дж. Митчелл, Кид Ори, братья Доддс и другие известные музыканты классического джазового стиля. Кроме того, в этот период Джелли Мортон периодически выступал с трио или квартетом. В 1938—1939 годах возглавил ривайвл-оркестр «New Orleans Jazmen». Неоднократно выступал и с сольными концертами.
Стиль игры Джелли Ролла Мортона сочетал в себе элементы регтайма, блюза, испанского и креольского фольклора наряду с характерными индивидуальными особенностями. Его творчество оказало большое влияние на развитие раннего джаза, а также на многих музыкантов чикагского джазового стиля и свинга.