Джеймс Ирвин был одним из 19 астронавтов, отобранных НАСА в апреле 1966 года. В 1969 был дублёром пилота лунного модуля Апполона-12.
Свой полёт в космос Ирвин совершил в качестве пилота лунного модуля «Аполлона-15». Участвовал в четвёртой высадке людей на Луну. Общая длительность пребывания лунного модуля на поверхности Луны — 66 часов 55 мин.
Является восьмым человеком, побывавшим на Луне и первым ушедшим из жизни среди тех, кто ступал на лунную поверхность.
В 1971 году Ирвин был награждён медалью НАСА «За выдающиеся заслуги».
После экспедиции на Луну, 27 октября 1971 года на космодроме в Хьюстоне перед 50 тысячами баптистов объявил, что на Луне «постоянно чувствовал связь с Богом, ощущал его присутствие гораздо сильнее, чем это было на Земле», стал проповедником и основал миссию «Высокий полёт» (др. вариант перевода — «Парить в воздухе»), которую возглавил вместе со своей женой Мэри.
В 1972 году Ирвин был отчислен из НАСА за попытку сделать бизнес на марках, побывавших в космосе.
Умер от инфаркта миокарда 8 августа 1991 года поздно ночью в госпитале. Первые признаки проблем с сердцем появились на Луне, когда датчики зафиксировали аритмию. Он был первым умершим из 12 землян, ступавших на поверхность Луны. Позже в 1998 г от лейкоза умер Алан Шепард, а в 1999 г разбился на мотоцикле Чарльз Конрад. По состоянию на январь 2012 остальные 9 живы.