Кейн родился в 1892 году в Аннаполисе, столице штата Мэрилэнд. После окончания школы в 1910 Кейн сменил несколько профессий (учитель, дорожный инспектор, певец, продавец страховок) и с 1917 года стал работать корреспондентом газеты «Балтимор Сан», одной из лучших американских газет того времени. Журналистская карьера Кейна оказалась успешной, и в 1924 году он переезжает в Нью-Йорк.
После Великой депрессии, в 1931 году, Кейн отправляется в Голливуд работать сценаристом для студии «Парамаунт Пикчерз». Его первый сценарий — детективный рассказ «Младенец в холодильнике» довольно успешен, и Кейн принимается за свой первый роман. Это заняло шесть месяцев. Опубликованный в 1934 «Почтальон всегда звонит дважды» становится одной из первых коммерчески успешных американских книг: бестселлер в твёрдом переплёте, бестселлер в мягком переплёте, театральная постановка, экранизация.
До 1941 года Кейн очень успешно работает в жанре чёрного детектива, его романы, повести и рассказы пользуются огромной популярностью у критиков и читателей. Его последнее произведение в этом жанре — роман «Милдред Пирс» (1941). После войны Кейн вместе со своей третьей женой возвращается на восточное побережье и продолжает писательскую деятельность, но уже без особого успеха. Умер Кейн в возрасте 85 лет от алкоголизма в Хайятсвилль, шт. Мэрилэнд.
Кейн, наряду с Д. Хэмметом и Р. Чандлером, считается основоположником американского крутого детектива. Лучшие произведения Кейна в этом жанре — роман «Почтальон всегда звонит дважды» и повесть «Двойная страховка». В отличие от других мастеров крутого детектива Кейн не сотрудничал с pulp-журналами и в его книгах нет частных детективов; но основные элементы его книг — преступление, секс, и жестокость.
Сюжеты большинства его книг 30-40 годов похожи и основаны на образе роковой женщины: мужчина встречает femme fatale, она вовлекает его в преступление, и в конечном итоге, обманывает и предает. Экранизации черных романов Кейна, особенно «Двойная страховка», стали классикой кинематографического жанра нуар.
Послевоенное творчество Кейна, в основном исторические романы, популярностью у критиков и читателей не пользовалось.
В 2011 году издательство "Hard Case Crime" подготовило к печати утерянный роман Кейна «Официантка с коктейлями». В книге рассказана история молодой женщины, которая устраивается работать официанткой в коктейль-бар после загадочной смерти мужа и находит среди посетителей и нового супруга, пожилого богача, и новую любовь в лице молодого человека.