В разное время оппонентами Тони были такие уважаемые боксёры, как: Майк Маккаллум, Айрен Баркли, Рой Джонс, Эвандер Холифилд, Джон Руис, Сэмюэл Питер и Хасим Рахман. В смешанных единоборствах Тони противостоял одному из самых выдающихся бойцов в спорте — Рэнди Кутюру.
В следующем бою Тони одержал победу над Реджи Джонсоном, по ходу схватки Джеймс получил серьёзное рассечение, в больнице ему наложили 33 шва. Тони понадобилось четыре месяца, чтобы восстановиться после рассечения. 12 октября 1991 года Джеймс впервые выступал за пределами США, перед публикой княжества Монако он досрочно победил итальянца Франческо дель Аквила. Через два месяца Тони защищал свой титул против одного из сильнейших боксёров своей весовой категории Майка Маккуллума. Бой был абсолютно равным, на протяжении двенадцати раундов зрители в Атлантик-Сити наблюдали бокс высочайшего качества, никто из боксёров не смог добиться решающего преимущества и по решению судей встреча закончилась с ничейным результатом, чемпионский титул остался у Тони. Тони признали боксёром 1991 года по версии журнала «Ринг».
В первой половине 1992 года Тони провёл три успешные защиты титула, против: Дэйва Тибери, Гленна Волфе и Рики Стэйкхауса. После чего, 29 августа 1992 года был организован второй бой против Майка Маккаллума. Боксёры вновь показали очень равный бой, но на этот раз Тони победил решением судей с небольшим преимуществом. Джеймсу становилось всё труднее укладываться в рамки средней весовой категории и он, вместе со своей командой, принял решение перейти в более тяжёлую весовую категорию.
Тони провёл всего один бой в новой весовой категории прежде чем, встретился с Айреном Баркли — чемпионом мира по версии IBF. Поединок проходил 13 февраля 1993 года в Лас-Вегасе, Тони наносил точные удары на протяжении девяти раундов, вследствие чего у Баркли образовалась опасная гематома под левым глазом. В углу чемпиона решили, что их боксёр не будет выходить на десятый раунд. Тони стал новым чемпионом мира.
Несмотря на то, что Тони стал чемпионом во второй средней весовой категории, он провёл пять успешных боёв в полутяжёлой весовой категории, против: Говонера Чаверса, Рики Томаса, Гленна Томаса, Дэнни Гарсии и Ларри Прэтера. После чего, 29 октября 1993 года провёл первую защиту своего титула против Тони Торнтона, Тони уверено победил, все три судьи отдали ему победу.
Зрелищная победа над Уилльямсом позволила команде Джеймса Тони организовать бой с звездой мирового бокса Роем Джонсом, поединок состоялся 18 ноября 1994 года. Перед боем Тони боролся с избыточным весом, ему пришлось сбросить 21 килограмм за шесть недель, организм Тони был обезвожен, это сказалось на готовности чемпиона к поединку. С самого начала боя Джонс демонстрировал полное превосходство в скорости, рефлексах и точности ударов. В третьем раунде Тони оказался в нокдауне, он смог подняться и продолжить бой. Джонс доминировал оставшуюся часть поединка и выиграл единогласным решением судей, став новым чемпионом по версии IBF — это было первое поражение Тони в карьере.
В январе 1998 года должен был состояться бой Тони с Ларри Холмсом, но из-за травмы соперника Джеймса бой отменили. В апреле 1998 года канал HBO искал противника для Эндрю Голоты, предлагалась кандидатура Тони, но штаб Голоты отверг это предложение. Также рассматривался вариант боя Тони против Роя Джонса в тяжёлой весовой категории. Ради этого боя Джеймс был готов сбросить вес и драться в первой тяжёлой весовой категории, если так решит Джонс, но Рой отказался. Срывавшиеся один за другим бои плохо влияли на настроение Тони, помимо этого в личной жизни Джеймса наступили тяжёлые времена. Он разводился с первой женой и судился из-за денег с собственной матерью. В связи с этим в карьере Тони наступил перерыв, который длился два года. Во время простоя вес Тони достигал 125 килограммов. Однажды Тони начал задыхаться во сне, невеста Джеймса — Энджи Коррули вызвала скорую, его увезли с подозрением на сердечный приступ, который не подтвердился. Энджи сильно переживала за Джеймса, именно она уговорила его вернуться в спортзал, чтобы сбросить лишний вес. В процессе тренировок Джеймс принял решение вернуться в бокс.
7 марта 1999 года прошёл поединок Тони против Терри Портера. Многие считали, что он не сможет успешно вернуться в бокс, но Джеймс упорно тренировался и перед боем его вес составлял — 92,1 килограмма. В самом поединке Тони уверенно победил техническим нокаутом в восьмом раунде.
30 июля 1999 года Тони боксировал с Адольфо Вашингтоном в первой тяжёлой весовой категории, бой остановили из-за сильного кровотечения из носа Вашингтона, до этого случая он ни разу не проигрывал нокаутом. Затем Тони одержал победу над Рамоном Гарбеем и Терри Макгрумом. Джеймс набрал форму и вышел на чемпионский уровень, но вновь столкнулся с нежеланием ведущих боксёров драться с ним, поэтому Тони пришлось выступать против не очень сильной оппозиции. 29 апреля 2001 года Тони одержал победу техническим нокаутом над Солом Монтаной. 20 июля 2001 года состоялся поединок между Тони и Уэсли Мартином в тяжёлой весовой категории. Бой закончился досрочной победой Джеймса Тони.
В 2002 году Тони закрепился, как один из сильнейших боксёров в первой тяжёлой весовой категории, он одержал верх над: Сионом Асипели, Майклом Рашем, Джейсоном Робинсоном и вышел на чемпионский бой против непобеждённого Василия Жирова — по прозвищу «Тигр». Этот бой был одни из претендентов на звание бой года, на протяжении всего поединка Тони демонстрировал свои навыки в защите. В восьмом раунде с Жирова сняли одно очко за удар ниже пояса, в двенадцатом раунде Жиров побывал в нокдауне после атаки Тони. После финального гонга судьи единогласно отдали победу Джеймсу Тони, он стал новым чемпионом мира по версии IBF в первой тяжёлой весовой категории.
1 октября 2005 года Тони победил Доминика Гуинна и вышел на чемпионский бой по версии WBC против Хасима Рахмана. Перед последним раундом боя Тони лидировал по карточкам судей, но проиграл двенадцатый раунд, что позволило Рахману свести поединок к ничьей, чемпионский пояс остался у Хасима. После боя ряд аналитиков, в том числе Александр Беленький, высказывались о весьма спорном результате этого боя.
2 сентября 2006 года Тони встречался с Сэмюэлом Питером в бою за звание чемпиона по версиям NABF и IBA. Питер победил единогласным решением судей, что опять вызвало много разговоров о справедливости этого результата. Реванш между боксёрами произошёл уже через три месяца после первого боя. Питер уверенно победил Тони по очкам и даже позволил себе поиздеваться над соперником в двенадцатом раунде.
В мае 2007 года Тони провёл бой против малоизвестного боксёра Дэнни Бэтчелдера. Бой не транслировался не одним телеканалом. Бэтчелдер работал вторым номером, отдав центр ринга противнику, в равном поединке раздельным решением судей победителем, под гул недовольного зала, объявили Джеймса Тони. После боя оба противника были пойманы на допинге-тесте, у Джеймса обнаружили станозолол и болденон.Результат остался в силе, но Тони был дисквалифицирован на год, позднее решение изменили на шесть месяцев дисквалификации.
16 июля 2008 года состоялся реванш между Тони и Хасимом Рахманом. В третьем раунде бой был остановлен из-за сильного рассечения над левым глазом у Рахмана, вызванного столкновением головами. Доктор рекомендовал не продолжать бой, когда у Рахмана спросили хочет ли он продолжать поединок, он сказал, что нет. По правиламкалифорнийской комиссии Тони признали победителем боя. Однако, после апелляции команды Рахмана, бой был признан несостоявшимся. 13 декабря 2008 года Тони победил Фреса Окендо раздельным решением судей. Следующий бой против Майкла Грира закончился победой Джеймса нокаутом во втором раунде.
В последующий период времени Тони никак не мог найти себе достойных оппонентов, многие боксёры, такие как: Виталий Кличко, Владимир Кличко, Бернард Хопкинс, Дэвид Хэй просто не хотели драться с Тони. Поэтому он не выступал больше года.
Своё возвращение в бокс Тони отметил победой над Дэймоном Ридом. Бой проходил 24 февраля 2011 года, Джеймс весил рекордные 116,6 килограмма.
4 ноября 2011 года Тони провёл бой за звание чемпиона мира по версии WBA World в первой тяжёлой весовой категории против Дениса Лебедева, поединок проходил в Москве. Тони пришлось сбросить около 26 килограммов, чтобы уложиться в рамки весовой категории для боя с Лебедевым. Перед поединком Тони вёл себя вызывающе: сорвал открытую тренировку и грубил российским журналистам. Букмекеры считали Лебедева фаворитом в этом бою. С первых минут боя Лебедев завладел преимуществом в ринге, бил разнообразно и точно, Тони показывал великолепные навыки защиты, работая корпусом и уклоняясь от ударов, но было видно, что ему не хватало скорости. Тони пропустил много ударов и проиграл бой, но смог достоять до конца поединка. После боя Тони заявил, что не собирается завершать карьеру.
28 августа 2010 года в рамках вечера UFC 118 состоялся поединок Тони с Рэнди Кутюром, после пятнадцати секунд первого раунда Кутюр повалил Тони на настил клетки, на третьей минуте провёл удушающий приём, Тони сдался. Поскольку Джеймс не нанёс противнику ни одного удара в стойке и совершенно ничего не мог сделать в партере, после боя UFC разорвала контракт с ним контракт в одностороннем порядке.
В июне 2011 года фанатам смешанных единоборств сообщили, что планируется бой Джеймса Тони против Кена Шемрока. Поединок должен был пройти по модифицированным правилам: восемь раундов по три минуты каждый, подъём в стойку после тридцати секунд в партере. Несмотря на то, что такие правила дают Тони преимущество, именно Шемрок настоял на них, аргументируя, что от этого бой будет более зрелищным. Сообщалось, что поединок должен был состояться в ноябре 2011 года, но Тони решил сконцентрироваться на боксёрской карьере и согласился на бой против россиянина Дениса Лебедева, который прошёл 4 ноября.
Джеймс Тони — это контратакующий боксёр с прекрасными навыками защиты. Он не работает в ринге первым номером, а отталкивается от действий соперника. Защитная стойка Тони называется «Филадельфийская раковина» или «Краб», она довольно редко используется современными боксёрами, из известных мастеров этой техникой пользуется Флойд Мэйуэзер-младший. Один из защитных приёмов Тони — спрятать подбородок за плечо (прижав его к груди) и двигать корпусом уходя от удара, а затем проводить собственную атаку. У Тони мощный нокаутирующий удар с обоих рук, а также хорошие точность и выбор времени нанесения удара. За всю карьеру Джеймса Тони ни разу не нокаутировали.
В начале 1990-х годов у Тони начались проблемы с лишним весом. В это время Джеймс был очень активен:
Большую часть этого периода Тони был чемпионом, такая активность обуславливалась физиологией Джеймса, ему всё труднее было оставаться в рамках своей весовой категории и поэтому команда Тони старалась сократить промежутки между боями, чтобы держать своего боксёра в тонусе. Вес между боями доходил до 85-90 килограммов.
За шесть недель перед боем с Роем Джонсом Тони нужно было согнать около 20 килограммов, чтобы уложиться в рамки весовой категории. Перед самым важным боем в своей карьере Тони проявлял недисциплинированность, позднее он комментировал:
Тони женат на девушке по имени Энджи Коррули — матери шести детей, но общий с Джеймсом у них только один ребёнок — младший сын Джаден. Также у Тони есть дочь от первого брака.
Джеймс тренировался с известным актёром Микки Рурком, когда тот занимался боксом. В 2001 году Тони снялся в роли Джо Фрейзера в художественном фильме «Али».
После поражения от Роя Джонса Тони угрожал расправой своему менеджеру Джеки Кэллен. Джеймс отрицал этот инцидент, дело не было заведено.
В мае 2003 года Тони был арестован за несвоевременную уплату алиментов, он задолжал около 103 тысяч долларов. После развода в 1999 году суд обязал Тони выплачивать бывшей жене 583 доллара в неделю на содержание несовершеннолетней дочери.