Джон Алек Энтвисл родился 9 октября 1944 года в Лондоне. Родители его были музыкантами, поэтому неудивительно, что в детстве Джон научился играть на фортепиано, а затем освоил трубу, валторну и тромбон. В самом начале 60-х Энтвисл начал играть в джаз-банде со своим приятелем Питом Таунсендом. Через некоторое время Джон перешёл с духовых на бас-гитару, которую, кстати, он сделал своими руками. После получения приглашения от Роджера Долтри вступить в группу «Detours» Энтвисл притащил за собой и Пита Таунсенда.
Вскоре «Detours» поменяли название на «The Who», а после выхода песни «My Generation» о них узнал весь мир. Отсутствие в группе соло-гитары побудило Джона использовать в этом качестве бас. Именно таким образом он и создал уникальный саунд «Who». Мощная техника игры позволила Джону стать одним из самых лучших басистов в мире (Энтвисла можно назвать даже Джими Хендриксом бас-гитары).
В отличие от своих «буйных» коллег Энтвисл вел себя на сцене очень сдержанно. Из-за своего роста музыкант получил прозвище «Ox» («Бык»), другими его кличками были «Thunderfingers» и «Big Johnny Twinkle». Помимо того, что он отлично играл на своем инструменте, Джон всегда оставался талантливым вокалистом и сочинителем песен. Широкий диапазон голоса позволял ему перескакивать с детского фальцета на низкий бас, а его песни «Boris The Spider» и «Heaven And Hell» можно причислить к классике «The Who». Энтвисл был первым из группы, выпустившим сольный альбом. На «Smash Your Head Against The Wall» 1971 года он продемонстрировал не только свой садистский юмор в песнях, но и великолепное владение инструментом.
Следующие его альбомы также стали классикой рока, но наиболее ценными они являются для бас-гитаристов, так как содержат в себе кучу навороченных ходов. В 1975-м Энтвисл собрал новую команду, названную «The Ox», с которой совершил успешный тур по США.
На протяжении 70-х годов Энтвисл помимо работы в «The Who» и сольного творчества помогал записывать музыку коллегам по группе в их альбомах, а также сочинял саундтреки к разным фильмам. В самом начале 80-х Джон выпустил диск «Too Late The Hero», однако дальше продолжения не последовало. Лишь в 1996 году, принимая также участие во всевозможных кратковременных реюнионах «The Who», Энтвисл возобновил сольную деятельность, собрав трио «The John Entwistle Band» и выпустив с ними три неплохих альбома. В свободное от концертов время занимался коллекционированием бас-гитар, которых собралось у него более двухсот штук. После смерти музыканта коллекция гитар была распродана на аукционе Сотбис.
Скончался 27 июня 2002 года в Лас-Вегасе в результате сердечного приступа, вызванного приемом огромного количества кокаина. Это произошло накануне американского тура возрожденных «The Who».
Энтвисл считал, что наибольшее влияние на него оказали школьные занятия игры на валторне, трубе и пианино, которые делали его пальцы твердыми и ловкими. Повлиявшими на него музыкантами были рок-н-рольные гитаристы Дуэйн Эдди и Джин Винсент, а также американские соул и R&B басисты, такие как Джеймс Джамерсон. В свою очередь он оказал огромное влияние на технику игры и звуке бас гитаристов последующих поколений, таких как Гизер Батлер, Стив Харрис, Мэтт Фримэн, Йен Хилл, Гедди Ли, Билли Шихэн, Виктор Вутэн, Том Петерссон, и Крис Сквайр.
Энтвисл продолжает попадать в топы «лучших бас-гитаристов» различных музыкальных изданий. В 2000 году журнал Guitar назвал его «Басистом тысячелетия» (англ. Bassist of the Millennium), согласно проведенному читательскому опросу. Дж. Д. Консайдин поставил Энтвисла на девятое место в своем списке «50 лучших бас-виртуозов» (англ. Top 50 Bass Players). Он был назван вторым лучшим бас-гитаристом в согласно опросу журнала Creem в 1974, уступив Полу Маккартни. А также, в 2011 году, был признан журналом Rolling Stone лучшим бас-гитаристом всех времен.