Прескилл родился в Хайленд-Парк, штат Иллинойс. После получения научной степени бакалавра по физике в Принстонском университете, диплом с отличием, в 1975 году, он получил кандидата на ту же тему в Гарвардском университете в 1980 году. Его куратором кандидатской в Гарвардском университете был Стивен Вайнберг. Будучи ещё аспирантом, Прескилл опубликовал научную работу о космологическом производстве сверхтяжелых магнитных монополей в теориях великого объединения. Эта работа указала на серьезную проблему космологических моделей в тот момент, проблема, которая на сила имя Алан Гут и другие, предложив идею космической инфляции.
После трех лет в качестве младшего научного сотрудника Гарвардского общества стипендиатов , Прескилл стал адъюнкт-профессором теоретической физики в Калифорнийском технологическом институте в 1983 году, достигнув полного профессора в 1990 году. С 2000 года он был директором Института квантовой информации в Калифорнийском технологическом институте. В последние годы большая часть его работы была в математические вопросы, связанные с квантовых вычислений и квантовых теории информации. Джоном Прескиллом в 1997 году заключил пари с Хокинг, Стивен Уильям и Кипом Торном на полное издание Британской энциклопедии, по вопросу сохранения информации о материи, ранее захваченной чёрной дырой и впоследствии излучённой ею. В 2004 году Джон Прескилл выиграл пари, посли признания поражения Хокингом на Международной конференции по общей теории относительности и космологии в Дублине.